Um estudo do tratamento adaptativo baseado em osimertinib

Critérios de inclusão:

1. Provisão de Formulário de Consentimento Informado por Escrito e Datado e Datado, ICF) antes de qualquer procedimentos específicos do estudo.
2. Participantes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
3. ECOG PS de 0-1.
4. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses no recrutamento.
5. Os participantes capazes de coletar amostras de plasma na linha de base.
6. Newly diagnosed, and histologically documented locally advanced or metastatic non-squamous NSCLC with sensitizing EGFR mutations positive (either Exon 19 deletion or 21 L858R, confirmed by histology or cytology), and classified as stage IIIB, IIIC, IV or recurrent NSCLC which are not amenable to curative surgery or radiotherapy (per Version 8 of the International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Manual de estadiamento em oncologia torácica).
7. EGFRM detectável (EX19Del ou L858R) no ctDNA plasmático por testes centrais de PCR de super armas no momento da triagem.
8. Os participantes devem ter NSCLC avançado não tratado e pretendem receber osimertinibe mais quimioterapia como tratamento de primeira linha. Terapias adjuvantes e neo-adjuvantes anteriores (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, agentes de investigação) ou radiação/quimiorradiação definitiva com ou sem regimes, incluindo imunoterapia, biológica, os agentes de investigação são permitidos pelo tratamento primeiro, como o tratamento foi concluído pelo menos 12 meses antes de receber os últimos 12 meses a receber os recebimentos.
9. Participantes com metástases do sistema nervoso central assintomático e estável (SNC) por pelo menos 2 semanas (para aqueles que receberam terapia e esteróides definitivos, será permitido um status neurológico estável por pelo menos 2 semanas após a conclusão do tratamento) será permitida, incluindo metástases leptomeningeais.
10. Pelo menos 1 lesão, não irradiada anteriormente que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem ter um eixo curto de ≥15 mm) com tomografia computadorizada (CT) ou ressonância magnética (RM) e que é adequado para medidas precisas repetidas. Se apenas 1 lesão mensurável existir, é aceitável ser usado (como lesão alvo) desde que não tenha sido irradiada anteriormente e desde que não tenha sido biopsiada dentro de 14 dias após as varreduras de avaliação do tumor basal.

11. Pacientes com vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis apenas para inclusão se atenderem a todos os seguintes critérios:

    • Ausência demonstrada de co-infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) ou história da co-infecção pelo HCV
    • Ausência demonstrada de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

    • Os participantes com infecção ativa do HBV são elegíveis se forem:

      • Recebendo o tratamento antiviral por pelo menos 6 semanas antes do tratamento do estudo, o DNA do HBV é suprimido para <100 UI/mL e os níveis de transaminase estão abaixo do limite superior do normal (ULN).

    • Os participantes com uma infecção por HBV resolvidos ou crônicos são elegíveis se forem:

      • Negativo para o antígeno superficial da hepatite B (HBSAG) e positivo para o anticorpo do núcleo da hepatite B [IgG anti-HBC ou anti-HBC AB]. Além disso, os pacientes devem estar recebendo profilaxia antiviral por 2-4 semanas antes do tratamento do estudo.

    ou

    • Positivo para HbsAg, mas por> 6 meses tiveram níveis de transaminases abaixo dos níveis de DNA ULN e HBV abaixo de <100 UI/ml ou abaixo do limite detectável do kit de teste disponível localmente (ou seja, estão em um estado transportador inativo). Além disso, os pacientes devem estar recebendo profilaxia antiviral por 2-4 semanas antes do tratamento do estudo.

12. Pacientes com HIV são elegíveis apenas para inclusão se atenderem a todos os seguintes critérios:

    • Ausência demonstrada de co-infecção por HBV/ HCV
    • Carga de RNA viral indetectável por 6 meses
    • Contagem de CD4+ de> 350 células/μl
    • Nenhum histórico de infecção oportunista que define a AIDS nos últimos 12 meses
    • Estável por pelo menos 4 semanas nos mesmos medicamentos anti-HIV

13. As fêmeas devem estar usando medidas contraceptivas altamente eficazes e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tem potencial de porte de filhos, ou deve ter evidências de potencial não-contador de crianças, cumprindo um dos seguintes critérios na triagem:

    • Pós-menopausa definida como 50 anos ou mais e amenorróico por pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos.
    • Mulheres menores de 50 anos seriam consideradas na pós-menopausa se tiverem sido amenorróicas por 12 meses ou mais após a cessação de tratamentos hormonais exógenos e com os níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição.
    • Documentação da esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não por ligação tubária.
14. Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira.

Critérios de exclusão:

1. História médica passada da doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
2. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses de sangramento ativo, que, na opinião do investigador, tornam indesejável que o participante participe do julgamento ou que comprometesse o cumprimento do protocolo ou infecção ativa (por exemplo. Participantes que recebem tratamento para infecção), incluindo hepatite C e HIV, ou infecção por HBV não controlada ativa. A triagem para condições crônicas não é necessária.

3. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • O QTC corrigido em repouso médio> 470 ms, obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando o valor QTC derivado da máquina de ECG da clínica de triagem.
   • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloco de ramo de pacote esquerdo completo, bloco cardíaco de terceiro grau e bloco cardíaco de segundo grau.

   • Paciente com quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTC ou risco de eventos arrítmicos, como anormalidades eletrolíticas, incluindo:

     • Serum/Plasma magnésio* <lln
     • Soro/cálcio plasmático* <lln

     • Hipokalemia* ≥ CTCAE Grau 2 Insuficiência cardíaca, síndrome do QT longa congênita, histórico familiar de síndrome de QT longa ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes em primeiro grau ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes.

       • A correção de anormalidades eletrolíticas deve ser documentada antes da primeira dose

4. Reserva inadequada da medula óssea ou função de órgão, como demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 × 109/L
   • Contagem de plaquetas <100 × 109/L
   • Hemoglobina <90 g/l
   • Alanina aminotransferase (ALT)> 2,5 vezes o ULN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou> 5 vezes Uln na presença de metástases hepáticas.
   • Aspartato Aminotransferase (AST)> 2,5 vezes Uln se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou> 5 vezes Uln na presença de metástases hepáticas.
   • Bilirrubina total> 1,5 vezes Uln se não houver metástases hepáticas ou> 3 vezes Uln na presença da síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas.
   • Creatinina sérica> 1,5 vezes Uln simultaneamente com a depuração da creatinina <50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); A confirmação da depuração da creatinina é necessária apenas quando a creatinina é> 1,5 vezes o ULN.
5. Qualquer malignidade simultânea e/ou outra ativa que tenha exigido tratamento dentro de 2 anos após a primeira dose de produto investigacional (IP).
6. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que os critérios de terminologia comuns para eventos adversos (CTCAE) grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção da alopecia e da neuropatia relacionada à terapia de platina anterior.
7. Náusea refratária e vômito, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada do osimertinibe.
8. Tratamento prévio com qualquer terapia anticâncer sistêmica para NSCLC avançado que não é passível de cirurgia ou radiação curativa, incluindo quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou qualquer medicamento investigacional. Terapias adjuvantes e neo-adjuvantes anteriores (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, agentes de investigação) ou radiação/quimiorradiação definitiva com ou sem regimes, incluindo imunoterapia, terapias biológicas, os agentes de investigação são permitidos até que o tratamento foi concluído pelo menos 12 meses anteriores aos 12 meses de desenvolvimento de doenças de doenças de doenças de doenças de doenças de doenças dos 12 meses anteriores aos 12 meses de desenvolvimento de doenças de doença de doenças de doenças do desenvolvimento de doenças do que o desenvolvimento do menos 12 meses antes do desenvolvimento do desenvolvimento do desenvolvimento do desenvolvimento do menos de 12 meses no desenvolvimento do desenvolvimento do que o desenvolvimento do menos 12 meses, o desenvolvimento do desenvolvimento do desenvolvimento do desenvolvimento do desenvolvimento do que o tratamento foi realizado.
9. Tratamento prévio com um EGFR-TKI.
10. Grande cirurgia dentro de 4 semanas após a primeira dose de IP. São permitidos procedimentos como colocação de acesso vascular, biópsia via mediastinoscopia ou biópsia por meio de cirurgia toracoscópica assistida por vídeo (VATS).
11. Tratamento de radioterapia paliativa para mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose de IP.
12. Os participantes atualmente recebem (ou incapazes de parar o uso antes de receber a primeira dose de tratamento de estudo) ou suplementos de ervas conhecidos por serem fortes indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4 (pelo menos 3 semanas antes). Todos os participantes devem tentar evitar o uso concomitante de qualquer medicamento, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos conhecidos do Indutor no CYP3A4.
13. Participação em outro estudo clínico com um produto de investigação dentro de 5 meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior antes do dia 1.
14. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de osimertinibe ou medicamentos com uma estrutura química ou classe química semelhante ao osimertinibe.
15. Contra -indicação para pemetrexed e cisplatina/carboplatina de acordo com o rótulo aprovado local.
16. Mulheres que estão amamentando.
17. Envolvimento no planejamento e/ou conduta do estudo (aplica -se à equipe do investigador e/ou funcionários no local do estudo).
18. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se é improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos de estudo.