Eary infuze eptinezumabu pro léčbu akutních posttraumatických bolesti hlavy (elite-akt)

Přibližně 500 000 Kanaďanů ve věku> 12 zažilo mírné traumatické poranění mozku (MTBI) v předchozím roce na základě zprávy 2020. Pacienti s MTBI mají kumulativní výskyt bolesti hlavy, nazývané posttraumatické bolesti hlavy (PTH), 91% po dobu jednoho roku po zranění. Posttraumatická bolest hlavy (PTH), podle mezinárodní klasifikace poruch hlavy (ICHD), je podle definice bolesti hlavy způsobená traumatickým zraněním hlavy. Tato podmínka je dále klasifikována do akutního PTH (APTH), což je bolest hlavy kratší než 3 měsíce po zranění hlavy, a přetrvávající PTH (PPTH), který odkazuje na přechod APTH na delší než 3 měsíce.

PTH je nejběžnějším příznakem po MTBI. Dopad PTH je významný, protože většina pacientů s APTH (až 95%) přechází na PPTH. U pacientů, kteří zažívají PTH, se frekvence zátěže bolesti hlavy může lišit, protože jedna studie uvádí průměrnou měsíční frekvenci bolesti hlavy 25 dní. Jednotlivci s PTH mají sníženou kognitivní funkci se zhoršenými testy paměti, pomalejší reakcí a bojováním se v návratu k jejich předchozím fyzickým a sociálním funkcím. Proto má PTH hluboký emocionální, sociální a ekonomický dopad. Léčba PTH se v současné době řídí fenotypem - migrénou, napětím nebo trigeminální autonomní cefalgie. PTH s fenotypem migrény se vyskytuje ve 49% případů a fenotypu napětí ve 40%, zatímco 11% je nedefinovaných. Pacienti s napínací PTH jsou z definice bolesti hlavy s mírnou až střední intenzitou, zatímco pacienti s migrénou jsou kategorizováni jako závažné. Pacienti s migrénou-PTH je častěji mít téměř denní bolesti hlavy a mají vyšší pravděpodobnost postupu do PPTH.

Patofyziologie migrény-PTH je výsledkem aktivace trigeminovaskulárního systému (TVS). Uvolnění CGRP z TV bylo identifikováno jako primární mechanismus, kde zvýšená citlivost trigeminálních nociceptorů, které inervují dura mater, je zodpovědná za intrakraniální bolest. Jak migréna postupuje, častá a trvalá aktivace TV a jejích centrálních spojení mohou vést k neuroplastickým změnám a snížené prahové hodnotě pro zahájení migrénových útoků. Je známo, že pacienti s PTH mají vyšší hladiny CGRP v séru a infuzi CGRP pro pacienty s MTBI reprodukují příznaky migrény PTH. Současné důkazy o léčbě PTH jsou omezeny na dvě placebem kontrolované studie zahrnující botulinum toxin a fremanezumab. Obě studie se týkaly pacientů, kteří založili a PPTH, a ani se nevybrali pro pacienty s migrénou-PTH podle našich nejlepších znalostí (studie Fremanezumab je nepublikována). Studie Fremanezumab také neprokázala významné zlepšení ve srovnání s placebem v populaci PPTH. Třetí otevřená studie štítků na PPTH a Erenumabu prokázala snížení o 2,8 dne za měsíc ve 12týdenní zkušební verzi a byla dobře tolerována.

Existují předklinické důkazy prokazující časné podávání monoklonálních protilátek blokujících CGRP (MAB) je důležité, aby se zabránilo stanovení centrální senzibilizace po MTBI. Jakmile je stanovena centrální senzibilizace, další mechanismy nezávislé na CGRP podporují nebo udržují centrální senzibilizaci a mAb blokující CGRP jsou méně účinné. Proto bylo zaměřeno na cílení APTH před progresí do PPTH. Nedávné prohlášení o pozici společnosti American Hearale Society schválilo použití terapií zaměřených na cílení CGRP, včetně mAb, jako možností první linie kvůli jejich účinnosti napříč různými výsledky důležitými pacientem a příznivým bezpečnostním profilem. Terapie zaměřené na cílení CGRP mají vynikající snášenlivost a účinnost, kterou dokazují nízkou míru předčasného ukončení studia. V současné době jsou na www.clinicaltrials.gov zaregistrovány dvě pokusy Hodnocení erenumabu, subkutánně podávané monoklonální protilátky blokující CGRP pro léčbu APTH, která probíhá. Zejména obě studie sledovaly spíše všechny fenotypy PTH než migrény, ke které je CGRP MAB specifická pro léčbu.

Eptinezumab je CGRP-blokující mAb schválený Health Canada pro prevenci migrén u pacientů s více než 4 dny migrény za měsíc. Je jedinečný jako jediný intravenózně podávaný CGRP MAB. Má vynikající biologickou dostupnost (100% po 30minutové infuzi, která dosahuje maximální plazmatické koncentrace s první dávkou) a jako jediná dávka oproti měsíční subkutánní injekci erumabu má vyšší dodržování léků. Dávky doporučené Health Canada jsou 100 mg nebo 300 mg. Byly provedeny rozsáhlé randomizované kontrolované studie ve srovnání s eptinezumabem s placebem u pacientů s epizodickou a chronickou migrénou. Tyto studie ukázaly, že měsíční migrénové dny (MMD) byly sníženy o 0,7 až 2,7 dnů po 12 týdnech pro dávku 100 mg a 1,0 až 3,2 dne pro dávku 300 mg ve srovnání s placebem. Bylo prokázáno, že eptinezumab má větší podíl na snížení 50% v MMD v prvních 12 týdnech ve srovnání s placebem a také větší část pacientů, kteří zažili 100% snížení MMD po 12 týdnech než placeba. Nedávná metaanalýza prokázala, že ve srovnání s eptinezumabem 100 mg byla dávka 300 mg spojena s podstatně sníženým MMD bez významných rozdílů v nežádoucích účincích nebo závažných nežádoucích účincích.

Mezi nejčastější nepříznivé účinky hlášené při použití eptinezumabu patřily infekce horních cest dýchacích cest, reakce na přecitlivělost nebo infuzi, nosofaryngitidu, nevolnost a sinusitida. V dohledu nad trh na trhu uvedlo 10,4% pacientů mírné nepříznivé účinky, včetně vertiga, zácpy, rýmy, myalgie, přírůstku hmotnosti, chrapot a hypotenze. Hypersenzitivní reakce zahrnují angioedém, kopřivci, proplachování, vyrážku a svědění (hlášeno u 3-4% pacientů). Jedinou absolutní kontraindikací na eptinezumab je přecitlivělost na účinnou látku nebo jakýkoli pomocné látky. Eptinezumab obsahuje sorbitol, a proto by pacienti s dědičnou fruktózou nesnášenlivosti by ji neměli dostávat.

V populaci PTH, kde může být problém s poruchou paměti, má eptinezumab další výhodu pro dlouhodobé trvání terapeutického přínosu (3 vs 1 měsíc ve srovnání s jinými podkožními injekčními CGRP mAb), čímž vede ke snížení frekvence dávkování a ke zvýšení souladu. Eptinezumab má také další výhodu rychlého nástupu, který byl pozorován v den 1 po léčbě, zatímco jiné mAb mohou trvat 1 měsíc nebo déle, než si vytvoří výhodu. Rychlý nástup účinku se může ukázat jako výhodný, aby se zabránilo pokroku z APTH na PPTH. Vzhledem k jeho snadnému použití jako rychle působící léky na jedno přijímání, důkazy při snižování MMD, dobré snášenlivosti a bezpečnostní profily a dodržování léčby (jednotlivá IV versus více dávek), je eptinezumab ideálním kandidátem na studium u pacientů s migrénou.