Eary Infusion av Eptinezumab för behandling av akuta posttraumatisk huvudvärk (Elite-Act)

Cirka 500 000 kanadensare i åldern> 12 upplevde en mild traumatisk hjärnskada (MTBI) under föregående år baserat på en 2020 -rapport. Patienter med MTBI har en kumulativ förekomst av huvudvärk, benämnd posttraumatisk huvudvärk (PTH), på 91% under ett år efter skada. Post-traumatisk huvudvärk (PTH), enligt den internationella klassificeringen av huvudvärkstörningar (ICHD), är per huvudvärk orsakad av en traumatisk skada på huvudet. Detta tillstånd klassificeras ytterligare i akut PTH (Apt) som är en huvudvärk på mindre än 3 månaders varaktighet efter skada på huvudet, och ihållande PTH (PPTH) som hänvisar till övergången till Apt till längre än 3 månaders varaktighet.

PTH är det vanligaste symptomet efter MTBI. Effekterna av PTH är betydande som majoriteten av patienterna med Apt till 95%) övergång till PPTH. Hos patienter som upplever PTH kan frekvensen av huvudvärk börda variera med en studie som rapporterar en genomsnittlig månatlig huvudvärkfrekvens på 25 dagar. Individer med PTH har minskat kognitiv funktion med nedsatta minnestester, långsammare reaktion och kämpar när de återvänder till sina tidigare fysiska och sociala funktioner. Därför har PTH en djup emotionell, social och ekonomisk inverkan. Behandling för PTH styrs för närvarande av dess fenotyp - migrän, spänning eller trigeminal autonoma cephalgias. PTH med migränfenotyp sker i 49% av fallen och spänningsfenotypen i 40%, medan 11% är odefinierade. Patienter med spänning-PTH är per definition huvudvärk med mild till måttlig intensitet, medan patienter med migrän-PTH kategoriseras som allvarliga. Patienter med migrän-PTH är mer benägna att ha nära daglig huvudvärk och har en högre sannolikhet för att gå vidare till PPTH.

Patofysiologin för migrän-PTH är resultatet av aktivering av trigeminovaskulära systemet (TVS). Frigöring av CGRP från TV: erna har identifierats som den primära mekanismen där ökad känslighet för trigeminala nociceptorer som innerverar Dura Mater är ansvarig för intrakraniell smärta. När migrän fortskrider kan ofta och varaktigt aktivering av TV -apparaterna och dess centrala anslutningar leda till neuroplastiska förändringar och en reducerad tröskel för att initiera migränattacker. Patienter med PTH är kända för att ha högre serumnivåer av CGRP och infusion av CGRP till patienter med MTBI reproducerar migrän -PTH -symtom. Nuvarande bevis för behandling av PTH är begränsat till två placebokontrollerade studier som involverar botulinumtoxin och fremanezumab. Båda studierna involverade patienter som hade etablerat och PPTH och varken specifikt utvalda för patienter med migrän-PTH till bästa av vår kunskap (Fremanezumab-studien är opublicerad). Fremanezumab -studien visade inte heller någon signifikant förbättring jämfört med placebo i PPTH -befolkningen. En tredje öppen etikettstudie på PPTH och Erenumab visade en minskning med 2,8 dagar per månad i en 12-veckors försök och tolererades väl.

Det finns prekliniska bevis som visar tidig administrering av CGRP-blockerande monoklonala antikroppar (MAB) är viktigt för att förhindra etablering av central sensibilisering efter MTBI. När central sensibilisering är etablerad, främjar eller upprätthåller ytterligare CGRP-oberoende mekanismer och upprätthåller central sensibilisering och CGRP-blockerande mAbs. Därför har det varit ett fokus för att rikta in sig på vid utvecklingen till PPTH. American Headache Society: s senaste positionsförklaring godkände användningen av CGRP-inriktningsterapier, inklusive mAbs, som första linjealternativ på grund av deras effektivitet över flera patientviktiga resultat och gynnsam säkerhetsprofil. CGRP-målbehandlingar har utmärkt tolerabilitet och effektivitet som framgår av låga avfallshastigheter. Det finns för närvarande två försök registrerade på www.clinicaltrials.gov Bedömning av Erenumab, en subkutant administrerad CGRP-blockerande monoklonal antikropp, för behandling av Apth som pågår. Noterbart har båda studierna bedrivit alla fenotyper av PTH snarare än migränped som CGRP MAb är specifik för behandling.

Eptinezumab är en CGRP-blockerande mAb som godkänts av Health Canada för att förebygga migrän hos patienter med mer än fyra migrändagar per månad. Det är unikt som den enda intravenöst administrerade CGRP -mAb. Den har överlägsen biotillgänglighet (100% efter 30 minuters infusion som uppnår maximal plasmakoncentration med den första dosen) och som en enda dos, kontra månatlig subkutan injektion av erenumab, har högre läkemedelsöverensstämmelse. Rekommenderade doser i Health Canada är 100 mg eller 300 mg. Randomiserade kontrollerade studier i stor skala har genomförts jämfört med Eptinezumab med placebo hos patienter med episodisk och kronisk migrän. Dessa studier visade att månatliga migrändagar (MMD) reducerades 0,7 till 2,7 dagar vid 12 veckor för 100 mg -dosen och 1,0 till 3,2 dagar för 300 mg -dosen jämfört med placebo. Eptinezumab har visat sig ha större andelar av minskningar av 50% i MMD under de första 12 veckorna jämfört med placebo och också en större andel patienter som upplevde 100% minskning av MMD efter 12 veckor än placebo. En nyligen metaanalys visade att jämfört med Eptinezumab 100 mg var 300 mg-dosen associerad med väsentligt reducerad MMD utan några signifikanta skillnader i biverkningar eller allvarliga biverkningar.

De vanligaste biverkningarna rapporterade med eptinezumab -användning inkluderade infektioner i övre luftvägar, överkänslighet eller infusionsställningsreaktioner, nasofaryngit, illamående och bihåleinflammation. Vid övervakning efter marknadsföring rapporterade 10,4% av patienterna milda biverkningar inklusive svindel, förstoppning, rinit, myalgi, viktökning, heshet och hypotension. Hypersensitivity-reaktioner inkluderar angioödem, urticaria, spolning, utslag och pruritus (rapporterade hos 3-4% av patienterna). Den enda absoluta kontraindikation för Eptinezumab är överkänslighet för det aktiva substansen eller någon av hjälpämnena. Eptinezumab innehåller sorbitol och därför bör patienter med ärftlig fruktosintolerans inte få den.

I PTH -populationen där minnesnedsättning kan vara ett problem har Eptinezumab den extra fördelen med långvarig varaktighet av terapeutisk fördel (3 mot 1 månad jämfört med andra subkutana injicerbara CGRP -mAbs) vilket resulterar i minskad doseringsfrekvens och ökad efterlevnad. Eptinezumab har också den extra fördelen med snabb början som har observerats på dag 1 efter behandlingen medan andra mAbs kan ta en månad eller mer för att fastställa fördel. Effektens snabba början kan visa sig vara fördelaktigt för att förhindra framsteg från Apth till PPTH. Med tanke på dess användarvänlighet som en snabbverkande medicinering med en enda administrering, bevis i minskning av MMD, god tolerabilitet och säkerhetsprofiler och vidhäftning mot behandling (enstaka IV kontra flera doser), är eptinzumab en idealisk kandidat för studier hos patienter med migrän-PTH.