Infusión de eury de ePtinezumab para el tratamiento de dolores de cabeza postraumáticos agudos (Elite-Act)

Aproximadamente 500,000 canadienses de edad> 12 experimentaron una lesión cerebral traumática leve (MTBI) en el año anterior basado en un informe de 2020. Los pacientes con MTBI tienen una incidencia acumulada de dolores de cabeza, denominados dolores de cabeza postraumáticos (PTH), del 91% durante un año después de la lesión. El dolor de cabeza postraumático (PTH), según la clasificación internacional de los trastornos del dolor de cabeza (ICHD), por definición, es un dolor de cabeza causado por una lesión traumática en la cabeza. Esta condición se clasifica además en PTH aguda (APTH), que es un dolor de cabeza de menos de 3 meses de duración después de una lesión en la cabeza, y PTH persistente (PPTH) que se refiere a la transición de APTH a más de 3 meses de duración.

La PTH es el síntoma más común después de MTBI. El impacto de la PTH es significativo como la mayoría de los pacientes con transición APTH (hasta 95%) a PPTH. En los pacientes que experimentan PTH, la frecuencia de la carga de dolor de cabeza puede variar con un estudio que informa una frecuencia media de dolor de cabeza mensual de 25 días. Las personas con PTH han disminuido la función cognitiva con pruebas de memoria deterioradas, reacción más lenta y lucha para volver a sus funciones físicas y sociales anteriores. Por lo tanto, PTH tiene un profundo impacto emocional, social y económico. El tratamiento para la PTH se guía actualmente por su fenotipo: migraña, tensión o cefalgias autonómicas trigeminales. La PTH con fenotipo de migraña ocurre en el 49% de los casos y el fenotipo de tensión en el 40%, mientras que el 11% no está definido. Los pacientes con tensión-PTH son dolores de cabeza de definición con intensidad leve a moderada, mientras que los pacientes con migraña-PTH se clasifican como graves. Los pacientes con migraña-PTH tienen más probabilidades de tener dolores de cabeza casi diarios y tienen una mayor probabilidad de progresar a PPTH.

La fisiopatología de la migraña-PTH resulta de la activación del sistema trigeminovascular (TVS). La liberación de CGRP de los televisores se ha identificado como el mecanismo primario, donde una mayor sensibilidad de los nociceptores trigéminos que inervan la duramadre es responsable del dolor intracraneal. A medida que avanza la migraña, la activación frecuente y sostenida de los televisores y sus conexiones centrales puede conducir a cambios neuroplásticos y un umbral reducido para iniciar ataques de migraña. Se sabe que los pacientes con PTH tienen niveles séricos más altos de CGRP y la infusión de CGRP a pacientes con MTBI reproduce los síntomas de PTH de migraña. La evidencia actual sobre el tratamiento de PTH se limita a dos ensayos controlados con placebo que involucran toxina botulínica y fremanezumab. Ambos ensayos involucraron pacientes que habían establecido y PPTH y ninguno de los dos específicamente seleccionados para pacientes con migraña-PTH hasta el mejor de nuestro conocimiento (el estudio fremanezumab no se publicita). El estudio fremanezumab tampoco demostró una mejora significativa en comparación con el placebo en la población de PPTH. Un tercer estudio de etiqueta abierta sobre PPTH y Erenumab demostró una reducción de 2.8 días por mes en un ensayo de 12 semanas y fue bien tolerado.

Existe evidencia preclínica que demuestra que la administración temprana de anticuerpos monoclonales (MAB) bloqueando CGRP es importante para evitar el establecimiento de la sensibilización central después de MTBI. Una vez que se establece la sensibilización central, los mecanismos adicionales independientes de CGRP promueven o mantienen la sensibilización central y los mAbs de bloqueo de CGRP son menos efectivos. Por lo tanto, ha habido un enfoque en el apegamiento APTH antes de la progresión a PPTH. La reciente declaración de posición de la American Headache Society respaldó el uso de terapias dirigidas a CGRP, incluidas las opciones de primera línea debido a su eficacia en múltiples resultados importantes para el paciente y un perfil de seguridad favorable. Las terapias dirigidas a CGRP tienen una excelente tolerabilidad y eficacia evidenciadas por bajas tasas de caída. Actualmente hay dos ensayos registrados en www.clinicaltrials.gov Evaluación de Erenumab, un anticuerpo monoclonal de bloqueo de CGRP administrado subcutáneamente, para el tratamiento de APTH que están en progreso. En particular, ambos ensayos han seguido todos los fenotipos de PTH en lugar de migraña-PTH a los que CGRP MAB es específico para el tratamiento.

Eptinezumab es un mAb de bloqueo de CGRP aprobado por Health Canada para la prevención de migrañas en pacientes con más de 4 días de migraña por mes. Es único como el único mAb CGRP administrado por vía intravenosa. Tiene biodisponibilidad superior (100% después de 30 minutos de infusión que alcanza la concentración plasmática máxima con la primera dosis) y como una dosis única, versus inyección subcutánea mensual de erenumab, tiene un mayor cumplimiento de la medicación. Las dosis recomendadas de Health Canada son de 100 mg o 300 mg. Se han realizado ensayos controlados aleatorios a gran escala comparando ePtinezumab con placebo en pacientes con migraña episódica y crónica. Estos ensayos mostraron que los días mensuales de migraña (MMD) se redujeron de 0.7 a 2.7 días a las 12 semanas para la dosis de 100 mg y de 1.0 a 3.2 días para la dosis de 300 mg en comparación con el placebo. Se ha demostrado que el ePtinezumab tiene mayores proporciones de reducciones del 50% en MMD en las primeras 12 semanas en comparación con el placebo y también una mayor proporción de pacientes que experimentaron una reducción del 100% en MMD a las 12 semanas que el placebo. Un metaanálisis reciente demostró que en comparación con Eptinezumab 100mg, la dosis de 300 mg se asoció con MMD sustancialmente reducida sin diferencias significativas en eventos adversos o eventos adversos graves.

Los efectos adversos más comunes informados con el uso de ePtinezumab incluyeron infecciones del tracto respiratorio superior, reacciones de hipersensibilidad o sitio de infusión, nasofaringitis, náuseas y sinusitis. En la vigilancia posterior a la comercialización, el 10.4% de los pacientes informaron efectos adversos leves que incluyen vértigo, estreñimiento, rinitis, mialgia, aumento de peso, ronquera e hipotensión. Las reacciones de hipersensibilidad incluyen angioedema, urticaria, descarga, erupción y prurito (reportado en el 3-4% de los pacientes). La única contraindicación absoluta para el eptinezumab es la hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquiera de los excipientes. El ePtinezumab contiene sorbitol y, por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria de fructosa no deben recibirlo.

En la población de PTH, donde el deterioro de la memoria puede ser un problema, el ePtinezumab tiene el beneficio adicional de la duración prolongada del beneficio terapéutico (3 vs 1 mes en comparación con otros mAbs CGRP inyectables subcutáneos), lo que resulta en una disminución de la frecuencia de dosificación y un mayor cumplimiento. Eptinezumab también tiene la ventaja adicional del inicio rápido que se ha observado el día 1 después del tratamiento, mientras que otros MAB pueden tardar 1 mes o más en establecer beneficios. El inicio rápido del efecto puede ser ventajoso para evitar el progreso de APTH a PPTH. Dada su facilidad de uso como medicamento de administración única de acción rápida, evidencia en la reducción de la MMD, la buena tolerabilidad y los perfiles de seguridad, y la adherencia al tratamiento (dosis IV individuales versus múltiples), el ePtinezumab es un candidato ideal para el estudio en pacientes con Migraña PTH.