Infusão de Eary de Eptinezumab para tratamento de dores de cabeça pós-traumática agudas (elite-ACT)

Aproximadamente 500.000 canadenses com idade> 12 experimentaram uma lesão cerebral traumática leve (MTBI) no ano anterior com base em um relatório de 2020. Pacientes com MTBIs têm uma incidência cumulativa de dores de cabeça, denominadas dores de cabeça pós-traumática (PTH), de 91% em um ano após lesão. A dor de cabeça pós-traumática (PTH), de acordo com a classificação internacional de distúrbios de dor de cabeça (ICHD) por definição, é uma dor de cabeça causada por uma lesão traumática na cabeça. Essa condição é posteriormente classificada em PTH agudo (APTH), que é uma dor de cabeça de menos de 3 meses de duração após lesão na cabeça e PTH persistente (PPTH), que se refere à transição de APTH para maior que 3 meses de duração.

O PTH é o sintoma mais comum após o MTBI. O impacto do PTH é significativo, pois a maioria dos pacientes com APTH (até 95%) transição para o PPTH. Nos pacientes que sofrem de PTH, a frequência de carga de dor de cabeça pode variar com um estudo relatando uma frequência média de dor de cabeça mensal de 25 dias. Indivíduos com PTH diminuíram a função cognitiva com testes de memória prejudicados, reação mais lenta e lutas em retornar às suas funções físicas e sociais anteriores. Portanto, o PTH tem um impacto emocional, social e econômico profundo. O tratamento para PTH é atualmente guiado por seu fenótipo - enxaqueca, tensão ou cefálgicas autonômicas trigêmeas. O PTH com fenótipo de enxaqueca ocorre em 49% dos casos e no fenótipo de tensão em 40%, enquanto 11% são indefinidos. Pacientes com tensão-PTH são, por definição, dores de cabeça com intensidade leve a moderada, enquanto os pacientes com enxaqueca-PTH são categorizados como graves. Pacientes com enxaqueca-PTH têm maior probabilidade de ter dores de cabeça quase diárias e terem uma maior probabilidade de progredir para a PPTH.

A fisiopatologia da enxaqueca-PTH resulta da ativação do sistema trigêmeovascular (TVs). A liberação de CGRP das TVs foi identificada como o mecanismo principal, onde o aumento da sensibilidade dos nociceptores trigêmeos que inervam a dura -Mater é responsável pela dor intracraniana. À medida que a enxaqueca progride, a ativação frequente e sustentada das TVs e suas conexões centrais pode levar a alterações neuroplásticas e um limiar reduzido para iniciar ataques de enxaqueca. Sabe -se que pacientes com PTH apresentam níveis séricos mais altos de CGRP e infusão de CGRP em pacientes com MTBI reproduz sintomas de enxaqueca. As evidências atuais sobre o tratamento do PTH são limitadas a dois ensaios controlados por placebo envolvendo toxina botulínica e fremanezumab. Ambos os ensaios envolveram pacientes que haviam estabelecido e PPTH e nenhum deles foi selecionado especificamente para pacientes com enxaqueca-PTH até o melhor de nosso conhecimento (o estudo de Fremanezumab não é publicado). O estudo Fremanezumab também não demonstrou uma melhora significativa em comparação com o placebo na população de PPTH. Um terceiro estudo de rótulo aberto sobre PPTH e Erenumab demonstrou uma redução de 2,8 dias por mês em um julgamento de 12 semanas e foi bem tolerado.

Há evidências pré-clínicas que demonstram a administração precoce de anticorpos monoclonais de bloqueio de CGRP (MAB) é importante para impedir o estabelecimento de sensibilização central após o MTBI. Depois que a sensibilização central é estabelecida, os mecanismos adicionais independentes de CGRP promovem ou mantêm a sensibilização central e os mAbs bloqueadores de CGRP são menos eficazes. Portanto, tem havido um foco para atingir o APTH antes da progressão para o PPTH. A declaração de posição recente da American Headache Society endossou o uso de terapias que direcionam o CGRP, incluindo mAbs, como opções de primeira linha devido à sua eficácia em vários resultados importantes do paciente e perfil de segurança favorável. As terapias que direcionam o CGRP têm excelente tolerabilidade e eficácia evidenciadas por baixas taxas de queda. Atualmente, existem dois testes registrados em www.clinicaltrials.gov Avaliando o Erenumab, um anticorpo monoclonal de bloqueio de CGRP administrado por subcutaneamente, para o tratamento de APTH que estão em andamento. Notavelmente, ambos os ensaios perseguiram todos os fenótipos de PTH, em vez de enxaqueca-PTH, com os quais o CGRP mAb é específico para o tratamento.

O eptinezumab é um mAb de bloqueio de CGRP aprovado pela Health Canada para prevenção de enxaquecas em pacientes com mais de 4 dias de enxaqueca por mês. É único como o único CGRP mAb administrado por via intravenosa. Possui biodisponibilidade superior (100% após 30 min de infusão que atinge a concentração máxima plasmática com a primeira dose) e, como uma dose única, versus injeção subcutânea mensal de erenumabe, tem maior conformidade com medicamentos. As doses recomendadas pela Health Canada são 100mg ou 300mg. Ensaios controlados randomizados em larga escala foram realizados comparando o eptinezumab com o placebo em pacientes com enxaqueca episódica e crônica. Esses ensaios mostraram que os dias mensais de enxaqueca (MMD) foram reduzidos de 0,7 a 2,7 dias em 12 semanas para a dose de 100 mg e 1,0 a 3,2 dias para a dose de 300 mg em comparação com o placebo. O eptinezumab demonstrou ter maiores proporções de reduções de 50% na MMD nas primeiras 12 semanas em comparação com o placebo e também uma proporção maior de pacientes que sofreram redução de 100% na MMD em 12 semanas que o placebo. Uma metanálise recente demonstrou que, em comparação com o eptinezumab 100mg, a dose de 300 mg foi associada a MMD substancialmente reduzida, sem diferenças significativas em eventos adversos ou eventos adversos graves.

Os efeitos adversos mais comuns relatados com o uso de eptinezumab incluíram infecções do trato respiratório superior, hipersensibilidade ou reações do local de infusão, nasofaringite, náusea e sinusite. Na vigilância pós-mercado, 10,4% dos pacientes relataram efeitos adversos leves, incluindo vertigem, constipação, rinite, mialgia, ganho de peso, rouquidão e hipotensão. As reações de hipersensibilidade incluem angioedema, urticária, rubor, erupção cutânea e prurido (relatado em 3-4% dos pacientes). A única contra -indicação absoluta ao eptinezumab é a hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. O eptinezumab contém sorbitol e, portanto, pacientes com intolerância hereditária à frutose não devem recebê -lo.

Na população de PTH, onde o comprometimento da memória pode ser um problema, o eptinezumab tem o benefício adicional da duração prolongada do benefício terapêutico (3 vs 1 mês em comparação com outras mAbs de CGRP injetáveis ​​subcutâneas), resultando em diminuição da frequência de dosagem e aumento da conformidade. O eptinezumab também tem a vantagem adicional de início rápido, que foi observado no dia 1 após o tratamento, enquanto outros MABs podem levar 1 mês ou mais para estabelecer benefícios. O rápido início do efeito pode ser vantajoso para impedir o progresso do APTH ao PPTH. Dada a facilidade de uso como um medicamento de administração única de ação rápida, evidências de redução na MMD, boa tolerabilidade e perfis de segurança e adesão ao tratamento (iv única versus múltiplas doses), o eptinezumab é um candidato ideal para estudos em pacientes com enxaqueca-Phh.