Eary infusie van eptinezumab voor de behandeling van acute posttraumatische hoofdpijn (Elite-Act)

Ongeveer 500.000 Canadezen van> 12 jaar hebben in het voorgaande jaar een mild traumatisch hersenletsel (MTBI) ondervonden op basis van een rapport van 2020. Patiënten met MTBI's hebben een cumulatieve incidentie van hoofdpijn, posttraumatische hoofdpijn (PTH) genoemd, van 91% gedurende een jaar na letsel. Post-traumatische hoofdpijn (PTH) is volgens de internationale classificatie van hoofdpijnstoornissen (ICHD) per definitie een hoofdpijn veroorzaakt door een traumatisch letsel aan het hoofd. Deze toestand wordt verder ingedeeld in acute PTH (Apth), wat een hoofdpijn is van minder dan 3 maanden duur na letsel aan het hoofd, en aanhoudende PTH (PPTH) die verwijst naar de overgang van Apth naar langer dan 3 maanden duur.

PTH is het meest voorkomende symptoom na MTBI. De impact van PTH is significant omdat de meerderheid van de patiënten met Apth (tot 95%) overgang naar PPTH. Bij patiënten die PTH ervaren, kan de frequentie van hoofdpijnlast variëren met één studie die een gemiddelde maandelijkse hoofdpijnfrequentie van 25 dagen rapporteert. Personen met PTH hebben een verminderde cognitieve functie met een verminderde geheugentests, langzamere reactie en strijd om terug te keren naar hun eerdere fysieke en sociale functies. Daarom heeft PTH een diepgaande emotionele, sociale en economische impact. Behandeling voor PTH wordt momenteel geleid door zijn fenotype - migraine, spanning of trigeminale autonome cefalgie. PTH met migraine -fenotype treedt op in 49% van de gevallen en spanningsfenotype bij 40%, terwijl 11% ongedefinieerd is. Patiënten met spanning-PTH zijn per definitie hoofdpijn met milde tot matige intensiteit, terwijl patiënten met migraine-PTH als ernstig worden gecategoriseerd. Patiënten met migraine-PTH hebben meer kans op bijna dagelijkse hoofdpijn en hebben een grotere kans om door te gaan naar PPTH.

De pathofysiologie van migraine-PTH is het gevolg van activering van het trigeminovasculaire systeem (TVS). Afgifte van CGRP uit de tv's is geïdentificeerd als het primaire mechanisme waarbij een verhoogde gevoeligheid van trigeminale nociceptoren die de dura -mater innerveren verantwoordelijk is voor intracraniële pijn. Naarmate migraine vordert, kunnen frequente en aanhoudende activering van de tv's en zijn centrale verbindingen leiden tot neuroplastische veranderingen en een verminderde drempel voor het initiëren van migraine -aanvallen. Van patiënten met PTH is bekend dat ze hogere serumspiegels van CGRP en infusie van CGRP hebben voor patiënten met MTBI reproduceert migraine -symptomen. Huidig ​​bewijs bij de behandeling van PTH is beperkt tot twee placebo-gecontroleerde onderzoeken met botulinumtoxine en fremanezumab. Beide onderzoeken betroffen patiënten die hadden gevestigd en PPTH en niet specifiek geselecteerd voor patiënten met migraine-PTH naar beste weten (Fremanezumab-studie is niet gepubliceerd). De Fremanezumab -studie toonde ook geen significante verbetering aan in vergelijking met placebo in de PPTH -populatie. Een derde open labelstudie over PPTH en Erenumab toonde een vermindering van 2,8 dagen per maand in een proefperiode van 12 weken en werd goed verdragen.

Er is preklinisch bewijs dat de vroege toediening van CGRP-blokkerende monoklonale antilichamen (MAB) aantoont, is belangrijk om de oprichting van centrale sensibilisatie na MTBI te voorkomen. Zodra centrale sensibilisatie is vastgesteld, zijn aanvullende CGRP-onafhankelijke mechanismen de centrale sensibilisatie bevorderen of behouden en zijn CGRP-blokkerende mAbs minder effectief. Daarom is er een focus geweest om Apth te richten voorafgaand aan progressie naar PPTH. De recente positieverklaring van de American Headache Society onderschreef het gebruik van CGRP-doeltherapieën, waaronder mAbs, als eerstelijnsopties vanwege hun werkzaamheid over meerdere patiënt-belangrijke resultaten en een gunstig veiligheidsprofiel. CGRP-doeltherapieën hebben een uitstekende verdraagbaarheid en werkzaamheid die blijkt uit lage drop-outsnelheden. Er zijn momenteel twee proeven geregistreerd op www.clinicaltrials.gov Beoordeling van Errenumab, een subcutaan toegediend CGRP-blokkerend monoklonaal antilichaam, voor de behandeling van Apth die aan de gang zijn. Beide onderzoeken hebben met name alle fenotypes van PTH nagestreefd in plaats van migraine-PTH waartoe CGRP MAB specifiek is voor de behandeling.

Eptinezumab is een CGRP-blokkerende mAb goedgekeurd door Health Canada voor preventie van migraine bij patiënten met meer dan 4 migraine dagen per maand. Het is uniek als de enige intraveneus toegediende CGRP -mAb. Het heeft een superieure biologische beschikbaarheid (100% na 30 minuten infusie die maximale plasmaconcentratie bereikt met de eerste dosis) en als een enkele dosis, versus maandelijkse subcutane injectie van erenumab, heeft een hogere naleving van medicatie. De aanbevolen doses van Health Canada zijn 100 mg of 300 mg. Grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zijn uitgevoerd waarbij Eptinezumab wordt vergeleken met placebo bij patiënten met episodische en chronische migraine. Deze onderzoeken toonden aan dat maandelijkse migraine -dagen (MMD) met 0,7 tot 2,7 dagen na 12 weken werden verlaagd voor de dosis van 100 mg en 1,0 tot 3,2 dagen voor de dosis van 300 mg in vergelijking met placebo. Van Eptinezumab is aangetoond dat het in de eerste 12 weken een grotere verhouding van 50% in MMD heeft in vergelijking met placebo en ook een groter deel van de patiënten die na 12 weken een vermindering van 100% in MMD hebben ervaren dan placebo. Een recente meta-analyse toonde aan dat in vergelijking met eptinezumab 100 mg de dosis van 300 mg geassocieerd was met aanzienlijk verlaagde MMD zonder significante verschillen in bijwerkingen of ernstige bijwerkingen.

De meest voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd met eptinezumab -gebruik omvatten infecties van de bovenste luchtwegen, overgevoeligheid of reacties van infusieplaats, nasofaryngitis, misselijkheid en sinusitis. Bij surveillance na de marketing rapporteerde 10,4% van de patiënten milde bijwerkingen, waaronder duizeligheid, constipatie, rhinitis, myalgie, gewichtstoename, heesheid en hypotensie. Overgevoeligheidsreacties omvatten angio-oedeem, urticaria, spoelen, uitslag en jeuk (gerapporteerd bij 3-4% van de patiënten). De enige absolute contra -indicatie voor eptinezumab is overgevoeligheid voor de actieve stof of een van de hulpstoffen. Eptinezumab bevat sorbitol en daarom mogen patiënten met erfelijke fructose -intolerantie deze niet ontvangen.

In de PTH -populatie waar geheugenstoornissen een probleem kunnen zijn, heeft Eptinezumab het extra voordeel van langdurige duur van therapeutisch voordeel (3 versus 1 maand in vergelijking met andere subcutane injecteerbare CGRP -mAbs), wat resulteert in een verminderde doseringsfrequentie en verhoogde compliance. Eptinezumab heeft ook het extra voordeel van snel begin dat is waargenomen op dag 1 na de behandeling, terwijl andere mAbs 1 maand of meer kunnen duren om voordeel te bepalen. Het snelle begin van het effect kan voordelig blijken te zijn om vooruitgang van apth naar ppth te voorkomen. Gezien het gebruiksgemak als een snel werkende medicatie met één administratie, bewijs bij vermindering van MMD, goede verdraagbaarheid en veiligheidsprofielen en hechting op de behandeling (enkele IV versus meerdere doses), is Eptinezumab een ideale kandidaat voor studie bij patiënten met migraine-PTH.