TEPH: Účinnost telaglenastatu při plicní hypertenzi (TEPH)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18-75 let.
2. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
3. Schopnost dodržovat studijní postupy, schopnost podstoupit katetrizaci srdce a zátěžové testování.
4. Pacienti budou identifikováni s PH skupiny 1-4 odborným klinikem v UPMC Komplexním centru péče o plicní hypertenzi.
5. Pro skupinu 1, 3 a 4 PH by měla předchozí katetrizace pravého srdce (RHC) prokázat dokumentovanou diagnózu prekapilární PH při středním tlaku v plicnici (mPAP > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg a PVR > 4 WU) do 1 roku od randomizace. Pokud pacient nemá RHC do 1 roku, provedeme opakovanou RHC při výchozí návštěvě. Pro skupinu 2 PH by měla předchozí katetrizace pravého srdce (RHC) prokázat střední tlak v plicnici mPAP > 20 mm Hg a PVR > 4 WU do jednoho roku od randomizace. Pokud pacient nemá RHC do 1 roku, provedeme opakovanou RHC při výchozí návštěvě.
6. Minimální plicní vaskulární rezistence (PVR) > 4 Woodovy jednotky pomocí RHC při screeningu za posledních 6 měsíců při alespoň jednom měsíci stabilní medikamentózní léčby.
7. Symptomatická PH klasifikovaná jako WHO funkční třída II nebo III.
8. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18 až 40 kg/m² při screeningu. Pokud je BMI > 35 kg/m², obvod hrudníku subjektu by měl být < 65 palců (165 cm).
9. Vzdálenost ušlá za 6 minut (6MWD) ≥ 100 metrů (m) a < 550 m při screeningu.
10. Pro skupinu 1 PH musí pacienti na standardní medikamentózní léčbě PH s vazodilatátory nebo Sotaterceptem dostávat stabilní dávku po dobu alespoň 3 měsíců před randomizací.
11. Pro skupinu 2 PH-HFpEF: Dokumentovaná transtorakální echokardiografie nebo kardiální MRI s ejekční frakcí LK > 50 % do 6 měsíců od zařazení, spolu s naplněním alespoň jednoho ze tří kritérií echokardiografickým/MRI: (1) Diastolická dysfunkce, (2) Zvětšení levé síně (průměr LA > 3,6 cm), nebo (3) Předchozí data katetrizace pravého srdce ukazující PCWP > 15 mm Hg. Stabilní léčba srdečního selhání po dobu alespoň 30 dnů.
12. Pro skupinu 3 PH-ILD, dokumentovaná diagnóza intersticiálního plicního onemocnění (difuzní parenchymatózní plicní onemocnění) pomocí vysokorezolučního CT plic do 6 měsíců od randomizace. Pacienti se skupinou 3 PH s onemocněním pojivové tkáně by měli mít potvrzenou výchozí FVC < 70 % do 6 měsíců od randomizace. U subjektů s anamnézou lobektomie nebo pneumonektomie, pro které neexistují populační normalizační metody, bude povoleno posouzení na základě zbytkového objemu plic k posouzení způsobilosti. Pacienti užívající lékovou léčbu (tj. pirfenidon nebo nintedanib) pro jejich základní plicní onemocnění nebo plicní hypertenzi (tj. inhalovaný Treprostinil) by měli dostávat stabilní dávku po dobu alespoň 30 dnů před randomizací.
13. Pro skupinu 4 PH (CTEPH) způsobilí pacienti budou mít V/Q scan nebo CT scan s kontrastem prokazujícím chronické tromboembolické onemocnění v plicním cévním řečišti alespoň 6 měsíců po nejnovější plicní embolii a s katetrizací pravého srdce do jednoho roku od zařazení. Pokud pacient nemá RHC do 1 roku, provedeme opakovanou RHC při výchozí návštěvě. Způsobilí pacienti budou zahrnovat ty s neoperovatelným CTEPH nebo alespoň 6 měsíců po operaci s perzistentním tromboembolickým onemocněním. Pacienti užívající schválené terapie pro plicní hypertenzi musí dostávat stabilní dávku po dobu alespoň 30 dnů před randomizací.
14. Ženy v plodném věku musí být ochotny a schopny praktikovat medicínsky přijatelnou účinnou antikoncepci během studie a pokračovat v antikoncepci po dobu 30 dnů po poslední dávce studijního léku. Ženy, které jsou chirurgicky sterilní nebo ty, které jsou po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za plodné. Muži, kteří nejsou sterilní, musí také souhlasit s používáním antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Pro pacienty se skupinou 2 PH-HFpEF:

   • S klinicky dekompenzovaným srdečním selháním
   • Nekontrolovaná hypertenze (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
   • Echokardiografické/MRI
   • Důkaz středně těžké až těžké mitrální regurgitace nebo mitrální stenózy do 6 měsíců od zařazení
2. Skupina 3 PH-ILD, pacienti užívající schválené terapie jiné než inhalovaný Treprostinil pro PAH do 60 dnů před randomizací nejsou způsobilí pro zařazení.
3. Skupina 1 PH, pacienti naivní k medikamentózní léčbě PH nejsou způsobilí pro zařazení.
4. Anamnéza redukční plicní chirurgie nebo pravděpodobnost podstoupení transplantace plic v příštích 6 měsících.
5. Zařazení do nebo plánovaná účast v studiích s přístroji nebo jiných intervenčních klinických studiích nebo kardiopulmonálních rehabilitačních programech založených na cvičení do 90 dnů od screeningu nebo během účasti ve studii.
6. Pacienti s jinými sekundárními příčinami PH včetně, ale neomezující se na, selhání levého nebo pravého srdce, chlopenní srdeční onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, defekt síňového septa s levopravým zkratem a spánkovou apnoe budou vyloučeni, pokud to byla primární příčina PAH.
7. Diagnostikováno významné (≥ 2+ regurgitace) mitrální regurgitace nebo aortální regurgitace chlopenního onemocnění
8. Nekontrolovaná hypertenze (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
9. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %
10. Vrozená srdeční vada u dospělých (ACHD)
11. Trvalý systolický krevní tlak (SBP) < 95 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) < 50 mmHg (potvrzeno duplicitními měřeními v sedě) při alespoň 3 po sobě jdoucích příležitostech (samostatně monitorovaných nebo v ordinaci) před screeningem nebo při screeningu, nebo zjevná symptomatická hypotenze
12. Trvalá klidová srdeční frekvence (HR) > 120 tepů za minutu (potvrzeno duplicitním posouzením vitálních funkcí v ordinaci) nebo po sobě jdoucí elektrokardiogramová (EKG) posouzení při alespoň 3 po sobě jdoucích příležitostech před screeningem nebo při screeningu
13. Přidružené lékařské nebo psychiatrické onemocnění, stav, anamnéza nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího buď vystavil účastníka riziku, nebo narušil jeho schopnost účastnit se studie nebo splnit požadavky studie, nebo zkreslil cíle studie
14. Přidružené lékařské onemocnění, u kterého se očekává omezení délky života subjektu na ≤ 1 rok
15. Neléčená středně těžká až těžká obstrukční spánková apnoe
16. Důkaz trombocytopenie (trombocyty < 150 000/mm³), významné chronické tromboembolické poruchy nebo nedávné plicní embolie do 6 měsíců před screeningem
17. Anamnéza krvácivé poruchy
18. Známá porfyrie, mitochondriální nebo onemocnění močovinového cyklu
19. Anamnéza chronického pankreatického onemocnění
20. Těhotná nebo kojící žena
21. Aktivní onemocnění koronavirem 19 (COVID-19); nicméně povoleni jsou ti s předchozím COVID-19
22. Účast v jiné studii s vyšetřovaným léčivem do 30 dnů před screeningem nebo účast v nestudijní medikamentózní studii, která by podle názoru zkoušejícího narušila dodržování studie nebo hodnocení výsledků
23. Glomerulární filtrace (GFR) < 30 ml/min/1,73 m²

24. Významná jaterní dysfunkce měřená jakýmkoli z následujících při screeningu (včetně subjektů s akutní nebo chronickou hepatitidou stejně jako subjektů s vlastní nebo rodinnou anamnézou závažné hepatitidy, zejména lékové):

    • Alaninaminotransferáza (ALT) > 2,0 × horní hranice normálu (ULN)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) > 2,0 × ULN
    • Bilirubin v séru ≥ 1,6 mg/dl nebo > 2,0 × ULN
25. Známá anamnéza zneužívání návykových látek včetně zneužívání alkoholu do 1 roku před screeningem, která by podle názoru zkoušejícího narušila schopnost subjektu účastnit se studie nebo splnit požadavky studie
26. Jakýkoli větší chirurgický výkon nebo trauma do 30 dnů před screeningem nebo plánovaný chirurgický výkon během studijního období.