TEPH: Telaglenastats effekt vid pulmonell hypertension (TEPH)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna i åldern 18–75 år.
2. Kan lämna skriftligt informerat samtycke.
3. Kan följa studieprocedurer, kan genomgå hjärtkateterisering och belastningstest.
4. Patienter kommer att identifieras med PH-grupp 1–4 PH av en expertkliniker på UPMC Comprehensive Care Center for Pulmonary Hypertension.
5. För grupp 1, 3 och 4 PH ska tidigare högerhjärtkateterisering (RHC) visa dokumenterad diagnos av precapillär PH med genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck (mPAP > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg och PVR > 4 WU) inom 1 år från randomisering. Om patienten inte har genomgått RHC inom 1 år kommer vi att upprepa RHC vid baslinjebesöket. För grupp 2 PH ska tidigare högerhjärtkateterisering (RHC) visa genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck mPAP > 20 mm Hg och PVR > 4 WU inom ett år från randomisering. Om patienten inte har RHC inom 1 år kommer vi att upprepa RHC vid baslinjebesöket.
6. Minst pulmonell vaskulär resistens (PVR) på > 4 Wood-enheter vid RHC vid screening inom de senaste 6 månaderna efter minst en månad av stabil medicinsk behandling.
7. Symptomatisk PH klassificerad som WHO funktionell klass II eller III.
8. Kroppsmassaindex (BMI) 18 till 40 kg/m² vid screening. Om BMI är > 35 kg/m² ska patientens bröstomfång vara < 65 tum (165 cm).
9. 6-minuters gångdistans (6MWD) ≥ 100 meter (m) och < 550 m vid screening.
10. För grupp 1 PH krävs att patienter på standardbehandling för PH med vaskodilatatorer eller Sotatercept har fått en stabil dos i minst 3 månader före randomisering.
11. För grupp 2 PH-HFpEF: Dokumenterad transtorakal ekokardiografi eller hjärta-MRI med LV-ejektionsfraktion > 50 % inom 6 månader från inkludering, tillsammans med uppfyllelse av minst ett av tre kriterier vid ekokardiografi/MRI: (1) Diastolisk dysfunktion, (2) Förstorad vänster förmak (LA-diameter > 3,6 cm), eller (3) Tidigare högerhjärtkateteriseringsdata som indikerar PCWP > 15 mm Hg. Stabil hjärtsviktsterapi i minst 30 dagar.
12. För grupp 3 PH-ILD, dokumenterad diagnos av interstitiell lungsjukdom (diffus parenkymell lungsjukdom) genom högupplöst lung-CT inom 6 månader från randomisering. Patienter med grupp 3 PH med bindvävssjukdom ska ha bekräftad baslinje FVC < 70 % inom 6 månader från randomisering. För försökspersoner med historik av lobektomi eller pneumonektomi, och för vilka det inte finns några populationsbaserade normaliseringsmetoder, kommer bedömning baserad på kvarvarande lungvolym att tillåtas för att bedöma behörighet. Patienter som får läkemedelsbehandling (t.ex. pirfenidon eller nintedanib) för sin underliggande lungsjukdom eller pulmonell hypertension (t.ex. inhalerat Treprostinil) ska ha fått en stabil dos i minst 30 dagar före randomisering.
13. För grupp 4 PH (CTEPH) kommer berättigade patienter ha V/Q-skanning eller kontrast-CT som visar kronisk tromboembolisk sjukdom i pulmonala kärl minst 6 månader efter senaste lungemboli och med högerhjärtkateterisering inom ett år från inkludering. Om patienten inte har RHC inom 1 år kommer vi att upprepa RHC vid baslinjebesöket. Berättigade patienter inkluderar de med inoperabel CTEPH eller minst 6 månader efter operation med kvarvarande tromboembolisk sjukdom. Patienter som får godkända terapier för pulmonell hypertension krävs ha fått en stabil dos i minst 30 dagar före randomisering.
14. Kvinnor i barnafödande ålder måste vara villiga och kapabla att använda medicinskt acceptabel effektiv preventivmedel under studien och fortsätta med preventivmedel i 30 dagar efter sista dos av studieläkemedel. Kvinnor som är kirurgiskt sterila eller de som är postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i barnafödande ålder. Män som inte är sterila måste också gå med på att använda preventivmedel.

Exklusionskriterier:

1. För grupp 2 PH-HFpEF-patienter:

   • Med kliniskt dekompenserad hjärtsvikt
   • Okontrollerad hypertoni (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
   • Ekokardiografi/MRI
   • Tecken på måttlig till svår mitralregurgitation eller mitralstenos inom 6 månader från inkludering
2. Grupp 3 PH-ILD, patienter som fått godkända terapier förutom inhalerat Treprostinil för PAH inom 60 dagar före randomisering är inte berättigade för inkludering.
3. Grupp 1 PH, patienter som är naiva för medicinsk behandling för PH är inte berättigade för inkludering.
4. Historik av lungreduktionskirurgi eller sannolikt att genomgå lungtransplantation inom de närmaste 6 månaderna.
5. Inkluderad i, eller planerad deltagande i, device eller andra interventionsstudier eller kardiopulmonala rehabiliteringsprogram baserade på träning inom 90 dagar från screening eller under studieperioden.
6. Patienter med andra sekundära orsaker till PH inklusive, men inte begränsat till, vänster- eller högerhjärtsvikt, klaffhjärtasjukdom, kronisk obstruktiv lungsjukdom, förmaksseptumdefekt med vänster-höger shunt och sömnapné kommer att exkluderas om det var den primära orsaken till PAH.
7. Diagnostiserad med signifikant (≥ 2+ regurgitation) mitralregurgitation eller aortal regurgitation klaffsjukdom
8. Okontrollerad hypertoni (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
9. Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 45 %
10. Medfött hjärtfel hos vuxna (ACHD)
11. Varaktigt systoliskt blodtryck (SBP) < 95 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) < 50 mmHg (bekräftat med dubbla sittande mätningar) vid minst 3 på varandra följande tillfällen (självmonitorering eller mottagning) före eller vid screening, eller uppenbar symptomatisk hypotoni
12. Varaktig vilopuls (HR) > 120 slag per minut (bekräftat med dubbla bedömningar av mottagningsvitalparametrar) eller på varandra följande EKG-bedömningar vid minst 3 på varandra följande tillfällen före eller vid screening
13. Samtidig medicinsk eller psykiatrisk störning, tillstånd, historik, eller annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, antingen skulle utsätta deltagaren för risk eller försämra deras förmåga att delta i eller slutföra studie kraven eller förvirra studiens mål
14. Samtidig medicinsk störning som förväntas begränsa patientens livslängd till ≤ 1 år
15. Obehandlad, måttlig till svår obstruktiv sömnapné
16. Tecken på trombocytopeni (trombocyter < 150 000/mm³), signifikant kronisk tromboembolisk störning, eller nyligen lungemboli inom 6 månader före screening
17. Historik av blödningsrubbning
18. Känd porfyrin, mitokondriell eller ureacykelsjukdom
19. Historik av kronisk pankreassjukdom
20. Gravid eller ammande kvinna
21. Aktiv covid-19-sjukdom; dock tillåts de med tidigare covid-19
22. Deltog i en annan prövningsläkemedelsstudie inom 30 dagar före screening eller deltar i en icke-läkemedelsstudie som, enligt utredarens åsikt, skulle störa studieefterlevnaden eller utvärderingarna av resultat
23. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) på < 30 mL/min/1,73m²

24. Signifikant leverdysfunktion enligt något av följande vid screening (inklusive patienter med akut eller kronisk hepatit samt patienter med egen eller familjehistorik av allvarlig hepatit, särskilt läkemedelsrelaterad):

    • Alaninaminotransferas (ALT) > 2,0 × övre referensgräns (ULN)
    • Aspartataminotransferas (AST) > 2,0 × ULN
    • Serumbilirubin ≥ 1,6 mg/dL eller > 2,0 × ULN
25. Känd historik av substansmissbruk inklusive alkoholmissbruk inom 1 år före screening som enligt utredarens åsikt skulle försämra patientens förmåga att delta i eller slutföra studie kraven
26. Större kirurgisk ingrepp eller trauma inom 30 dagar före screening eller planerat kirurgiskt ingrepp under studieperioden.