TEPH: Skuteczność Telaglenastatu w Nadciśnieniu Płucnym (TEPH)

Kryteria włączenia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18-75 lat.
2. Zdolny/a do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
3. Zdolny/a do przestrzegania procedur badania, zdolny/a do poddania się cewnikowaniu serca i testowi wysiłkowemu.
4. Pacjenci z PH Grupy 1-4 zostaną zidentyfikowani przez eksperta klinicznego w UPMC Comprehensive Care Center for Pulmonary Hypertension.
5. Dla Grupy 1, 3 i 4 PH, wcześniejsze cewnikowanie prawego serca (RHC) powinno wykazać udokumentowane rozpoznanie przedwłośniczkowego PH przy średnim ciśnieniu tętnicy płucnej (mPAP > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg i PVR > 4 WU) w ciągu 1 roku od randomizacji. Jeśli pacjent nie ma RHC w ciągu 1 roku, powtórzymy RHC podczas wizyty wyjściowej. Dla Grupy 2 PH, wcześniejsze cewnikowanie prawego serca (RHC) powinno wykazać średnie ciśnienie tętnicy płucnej mPAP > 20 mm Hg i PVR > 4 WU w ciągu jednego roku od randomizacji. Jeśli pacjent nie ma RHC w ciągu 1 roku, powtórzymy RHC podczas wizyty wyjściowej.
6. Minimalny opór naczyniowy płuc (PVR) > 4 jednostek Wooda w RHC podczas badań przesiewowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przy co najmniej miesięcznej stabilnej terapii medycznej.
7. Objawowe PH sklasyfikowane jako klasa czynnościowa II lub III według WHO.
8. Wskaźnik masy ciała (BMI) 18 do 40 kg/m² podczas badań przesiewowych. Jeśli BMI > 35 kg/m², obwód klatki piersiowej powinien wynosić < 65 cali (165 cm).
9. Dystans w 6-minutowym teście marszu (6MWD) ≥ 100 metrów (m) i < 550 m podczas badań przesiewowych.
10. Dla Grupy 1 PH, pacjenci leczeni standardową terapią medyczną PH z lekami rozszerzającymi naczynia lub Sotaterceptem muszą otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 3 miesiące przed randomizacją.
11. Dla Grupy 2 PH-HFpEF: Udokumentowane badanie echokardiograficzne przezklatkowe lub rezonans magnetyczny serca z frakcją wyrzutową LV > 50% w ciągu 6 miesięcy od rejestracji, wraz z spełnieniem co najmniej jednego z trzech kryteriów w badaniu echokardiograficznym/MRI: (1) Dysfunkcja rozkurczowa, (2) Powiększenie lewego przedsionka (średnica LA > 3,6 cm) lub (3) Wcześniejsze dane z cewnikowania prawego serca wskazujące na PCWP > 15 mm Hg. Stabilna terapia niewydolności serca przez co najmniej 30 dni.
12. Dla Grupy 3 PH-ILD, udokumentowane rozpoznanie śródmiąższowej choroby płuc (rozlanego miąższowego schorzenia płuc) w badaniu TK płuc wysokiej rozdzielczości w ciągu 6 miesięcy od randomizacji. Pacjenci z Grupy 3 PH z chorobą tkanki łącznej powinni mieć potwierdzone FVC < 70% w ciągu 6 miesięcy od randomizacji. Dla pacjentów z historią lobektomii lub pneumonektomii, dla których nie ma populacyjnych metod normalizacji, dopuszcza się ocenę opartą na resztkowej objętości płuc w celu ustalenia kwalifikowalności. Pacjenci otrzymujący leczenie farmakologiczne (tj. pirfenidon lub nintedanib) z powodu podstawowej choroby płuc lub nadciśnienia płucnego (tj. wziewny Treprostinil) powinni otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 30 dni przed randomizacją.
13. Dla Grupy 4 PH (CTEPH) kwalifikujący się pacjenci będą mieli badanie V/Q lub TK z kontrastem wykazujące przewlekłą chorobę zakrzepowo-zatorową w naczyniach płucnych co najmniej 6 miesięcy po ostatnim zatorze płucnym oraz cewnikowanie prawego serca w ciągu jednego roku od rejestracji. Jeśli pacjent nie ma RHC w ciągu 1 roku, powtórzymy RHC podczas wizyty wyjściowej. Kwalifikujący się pacjenci obejmują tych z nieoperacyjnym CTEPH lub co najmniej 6 miesięcy po operacji z utrzymującą się chorobą zakrzepowo-zatorową. Pacjenci otrzymujący zatwierdzone terapie na nadciśnienie płucne muszą otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 30 dni przed randomizacją.
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne i zdolne do stosowania medycznie akceptowalnej skutecznej antykoncepcji podczas badania i kontynuowania jej przez 30 dni po ostatniej dawce leku badawczego. Kobiety poddane sterylizacji chirurgicznej lub te, które są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do rozrodu. Mężczyźni, którzy nie są sterylni, również muszą zgodzić się na stosowanie antykoncepcji.

Kryteria wykluczenia:

1. Dla pacjentów z Grupy 2 PH-HFpEF:

   • Z klinicznie zdekompensowaną niewydolnością serca
   • Niekontrolowane nadciśnienie (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
   • Badanie echokardiograficzne/MRI
   • Dowody na umiarkowaną do ciężkiej niedomykalność mitralną lub zwężenie zastawki mitralnej w ciągu 6 miesięcy od rejestracji
2. Grupa 3 PH-ILD, pacjenci otrzymujący zatwierdzone terapie inne niż wziewny Treprostinil na PAH w ciągu 60 dni przed randomizacją nie kwalifikują się do rejestracji.
3. Grupa 1 PH, pacjenci naiwni w leczeniu medycznym PH nie kwalifikują się do rejestracji.
4. Historia operacji redukcji płuca lub prawdopodobieństwo przeszczepienia płuc w ciągu najbliższych 6 miesięcy.
5. Uczestnictwo lub planowany udział w badaniach klinicznych z urządzeniami lub innymi interwencjami lub programach rehabilitacji kardiopulmonarnej, opartych na wysiłku w ciągu 90 dni od badań przesiewowych lub podczas uczestnictwa w badaniu.
6. Pacjenci z innymi wtórnymi przyczynami PH, w tym, ale nie ograniczającymi się do, niewydolności serca lewo- lub prawokomorowej, choroby zastawkowej serca, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, ubytku przegrody międzyprzedsionkowej z przeciekiem lewo-prawym i bezdechu sennego, zostaną wykluczeni, jeśli była to główna przyczyna PAH.
7. Zdiagnozowana istotna (≥ 2+ niedomykalność) niedomykalność mitralna lub niedomykalność zastawki aortalnej
8. Niekontrolowane nadciśnienie (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%
10. Wrodzona wada serca u dorosłych (ACHD)
11. Utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi (SBP) < 95 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) < 50 mmHg (potwierdzone podwójnymi pomiarami w pozycji siedzącej) w co najmniej 3 kolejnych okazjach (samodzielnie monitorowane lub w gabinecie) przed lub podczas badań przesiewowych, lub jawna objawowa hipotensja
12. Utrzymująca się spoczynkowa częstość akcji serca (HR) > 120 uderzeń na minutę (potwierdzona podwójnymi ocenami parametrów życiowych w gabinecie) lub kolejne oceny elektrokardiograficzne (EKG) w co najmniej 3 kolejnych okazjach przed lub podczas badań przesiewowych
13. Współistniejące zaburzenie medyczne lub psychiatryczne, stan, historia lub jakikolwiek inny stan, który zdaniem badacza mógłby narazić uczestnika na ryzyko lub upośledzić jego zdolność do uczestnictwa w badaniu lub spełnienia jego wymagań, lub zafałszować cele badania
14. Współistniejące zaburzenie medyczne, które może ograniczać oczekiwaną długość życia uczestnika do ≤ 1 roku
15. Nieleczony, umiarkowany do ciężkiego obturacyjny bezdech senny
16. Dowody małopłytkowości (płytki krwi < 150 000/mm³), istotnego przewlekłego zaburzenia zakrzepowo-zatorowego lub świeżego zatoru płucnego w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi
17. Historia zaburzeń krzepnięcia
18. Znana porfiria, choroba mitochondrialna lub cyklu mocznikowego
19. Historia przewlekłej choroby trzustki
20. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
21. Aktywna choroba koronawirusowa 19 (COVID-19); jednak dopuszcza się osoby z przebytym COVID-19
22. Uczestnictwo w innym badaniu leku eksperymentalnego w ciągu 30 dni przed badaniami przesiewowymi lub uczestnictwo w badaniu niemedycznym, które zdaniem badacza mogłoby zakłócić przestrzeganie zasad badania lub ocenę wyników
23. Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) < 30 ml/min/1,73m²

24. Istotna dysfunkcja wątroby mierzona jednym z następujących podczas badań przesiewowych (w tym pacjenci z ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby oraz pacjenci z własną lub rodzinną historią poważnego zapalenia wątroby, zwłaszcza polekowego):

    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,0 × górna granica normy (ULN)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 2,0 × ULN
    • Bilirubina w surowicy ≥ 1,6 mg/dL lub > 2,0 × ULN
25. Znana historia nadużywania substancji, w tym alkoholu, w ciągu 1 roku przed badaniami przesiewowymi, która zdaniem badacza mogłaby upośledzić zdolność uczestnika do udziału w badaniu lub spełnienia jego wymagań
26. Jakakolwiek poważna procedura chirurgiczna lub uraz w ciągu 30 dni przed badaniami przesiewowymi lub planowana procedura chirurgiczna w trakcie okresu badania.