TEPH: Efficacia del Telaglenastat nell'Ipertensione Polmonare (TEPH)

Criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni.
2. In grado di fornire consenso informato scritto.
3. In grado di rispettare le procedure di studio, di sottoporsi a cateterismo cardiaco e test da sforzo.
4. I pazienti saranno identificati con PH Gruppo 1-4 PH da un clinico esperto presso l'UPMC Comprehensive Care Center for Pulmonary Hypertension.
5. Per il PH Gruppo 1, 3 e 4, il cateterismo cardiaco destro (RHC) precedente dovrebbe mostrare una diagnosi documentata di PH precapillare con pressione arteriosa polmonare media (mPAP > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg e PVR > 4 WU) entro 1 anno dalla randomizzazione. Se il paziente non ha un RHC entro 1 anno, ripeteremo l'RHC alla visita basale. Per il PH Gruppo 2, il cateterismo cardiaco destro (RHC) precedente dovrebbe mostrare una pressione arteriosa polmonare media mPAP > 20 mm Hg e PVR > 4 WU entro un anno dalla randomizzazione. Se il paziente non ha un RHC entro 1 anno, ripeteremo l'RHC alla visita basale.
6. Resistenza vascolare polmonare (PVR) minima di > 4 unità Wood mediante RHC allo screening negli ultimi 6 mesi con almeno un mese di terapia medica stabile.
7. PH sintomatico classificato come classe funzionale WHO II o III.
8. Indice di massa corporea (BMI) da 18 a 40 kg/m² allo Screening. Se il BMI è > 35 kg/m², la circonferenza toracica del soggetto dovrebbe essere < 65 pollici (165 cm).
9. Distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) ≥ 100 metri (m) e < 550 m allo screening.
10. Per il PH Gruppo 1, i pazienti in trattamento medico SOC per PH con vasodilatatori o Sotatercept devono aver ricevuto una dose stabile per almeno 3 mesi prima della randomizzazione.
11. Per PH Gruppo 2 HFpEF: Ecocardiogramma transtoracico documentato o risonanza magnetica cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50% entro 6 mesi dall'arruolamento, insieme al soddisfacimento di almeno uno dei tre criteri ecocardiografici/RMN: (1) Disfunzione diastolica, (2) Ingrandimento atriale sinistro (diametro LA > 3,6 cm), o (3) Dati precedenti di cateterismo cardiaco destro che indicano PCWP > 15 mm Hg. Terapia per lo scompenso cardiaco stabile per almeno 30 giorni.
12. Per PH Gruppo 3 ILD, diagnosi documentata di malattia polmonare interstiziale (malattia polmonare parenchimale diffusa) mediante TC polmonare ad alta risoluzione entro 6 mesi dalla randomizzazione. I pazienti con PH Gruppo 3 con malattia del tessuto connettivo dovrebbero avere FVC basale confermato < 70% entro 6 mesi dalla randomizzazione. Per i soggetti con anamnesi di lobectomia o pneumonectomia, e per i quali non esistono metodi di normalizzazione basati sulla popolazione, sarà consentita la valutazione basata sul volume polmonare residuo per valutare l'eleggibilità. I pazienti che ricevono trattamento farmacologico (ad esempio, pirfenidone o nintedanib) per la loro malattia polmonare sottostante o ipertensione polmonare (ad esempio, Treprostinil inalatorio) devono ricevere una dose stabile per almeno 30 giorni prima della randomizzazione.
13. Per PH Gruppo 4 (CTEPH), i pazienti eleggibili avranno una scintigrafia V/Q o TC con contrasto che dimostri malattia tromboembolica cronica nel vasculare polmonare almeno 6 mesi dopo l'embolia polmonare più recente e con cateterismo cardiaco destro entro un anno dall'arruolamento. Se il paziente non ha un RHC entro 1 anno, ripeteremo l'RHC alla visita basale. I pazienti eleggibili includeranno quelli con CTEPH inoperabile o almeno 6 mesi dopo l'intervento chirurgico con malattia tromboembolica persistente. I pazienti che ricevono terapie approvate per l'ipertensione polmonare devono aver ricevuto una dose stabile per almeno 30 giorni prima della randomizzazione.
14. Le donne in età fertile devono essere disposte e in grado di praticare una contraccezione efficace clinicamente accettabile durante lo studio e continuare la contraccezione per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne sterilizzate chirurgicamente o quelle in post-menopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile. Anche gli uomini non sterili devono accettare di usare contraccezione.

Criteri di esclusione:

1. Per i pazienti PH Gruppo 2 HFpEF:

   • Con scompenso cardiaco clinicamente scompensato
   • Ipertensione non controllata (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
   • Ecocardiografico/RMN
   • Evidenza di rigurgito mitralico o stenosi mitralica da moderata a grave entro 6 mesi dall'arruolamento
2. PH Gruppo 3 ILD, i pazienti che ricevono terapie approvate diverse da Treprostinil inalatorio per PAH entro 60 giorni prima della randomizzazione non sono eleggibili per l'arruolamento.
3. PH Gruppo 1, i pazienti naive al trattamento medico per PH non sono eleggibili per l'arruolamento.
4. Storia di chirurgia di riduzione polmonare o probabilità di sottoporsi a trapianto di polmone entro i prossimi 6 mesi.
5. Arruolati in, o partecipazione pianificata in, studi clinici interventistici con dispositivi o altri, o programmi di riabilitazione cardio-polmonare, basati sull'esercizio fisico entro 90 giorni dallo Screening o durante la partecipazione allo studio.
6. I pazienti con altre cause secondarie di PH inclusi, ma non limitati a, scompenso cardiaco sinistro o destro, cardiopatia valvolare, broncopneumopatia cronica ostruttiva, difetto del setto atriale con shunt da sinistra a destra, e apnea del sonno saranno esclusi se era la causa primaria di PAH.
7. Diagnosticati con malattia valvolare significativa (≥ 2+ rigurgito) da rigurgito mitralico o rigurgito aortico
8. Ipertensione non controllata (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45%
10. Cardiopatia congenita dell'adulto (ACHD)
11. Pressione arteriosa sistolica (SBP) sostenuta < 95 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) < 50 mmHg (confermata da letture duplicate in posizione seduta) in almeno 3 occasioni consecutive (automonitorate o in ambulatorio) prima o allo Screening, o ipotensione sintomatica evidente
12. Frequenza cardiaca (HR) a riposo sostenuta > 120 battiti al minuto (confermata da valutazioni duplicate dei segni vitali in ambulatorio) o valutazioni consecutive dell'elettrocardiogramma (ECG) in almeno 3 occasioni consecutive prima o allo Screening
13. Disturbo medico o psichiatrico concomitante, condizione, anamnesi, o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, metterebbe a rischio il partecipante o comprometterebbe la sua capacità di partecipare o completare i requisiti dello studio o confonderebbe gli obiettivi dello studio
14. Disturbo medico concomitante che si prevede limiti l'aspettativa di vita del soggetto a ≤ 1 anno
15. Apnea ostruttiva del sonno da moderata a grave non trattata
16. Evidenza di trombocitopenia (piastrine < 150.000/mm³), disturbo tromboembolico cronico significativo, o embolia polmonare recente entro 6 mesi prima dello Screening
17. Storia di disturbo emorragico
18. Porfiria, malattia mitocondriale o del ciclo dell'urea nota
19. Storia di malattia pancreatica cronica
20. Femmina in gravidanza o allattamento
21. Malattia da coronavirus 19 (COVID-19) attiva; tuttavia, sono permessi quelli con precedente COVID-19
22. Partecipazione a un altro studio farmacologico sperimentale entro 30 giorni prima dello Screening o partecipazione a uno studio non farmacologico che, a giudizio dello Sperimentatore, interferirebbe con la conformità allo studio o le valutazioni dei risultati
23. Filtrazione glomerulare (GFR) di < 30 mL/min/1,73m²

24. Disfunzione epatica significativa misurata da uno qualsiasi dei seguenti allo Screening (inclusi soggetti con epatite acuta o cronica così come soggetti con anamnesi personale o familiare di epatite grave, specialmente correlata a farmaci):

    • Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,0 × limite superiore della norma (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,0 × ULN
    • Bilirubina sierica ≥ 1,6 mg/dL o > 2,0 × ULN
25. Storia nota di abuso di sostanze incluso abuso di alcol entro 1 anno prima dello Screening che, a giudizio dello Sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di partecipare o completare i requisiti dello studio
26. Qualsiasi procedura chirurgica maggiore o trauma entro 30 giorni prima dello Screening o procedura chirurgica pianificata durante il periodo di studio.