TEPH : Efficacité du Telaglenastat dans l'Hypertension Pulmonaire (TEPH)

Critères d'inclusion :

1. Homme ou femme âgé de 18 à 75 ans.
2. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
3. Capable de se conformer aux procédures de l'étude, capable de subir un cathétérisme cardiaque et un test d'effort.
4. Les patients seront identifiés avec un PH des Groupes 1 à 4 par un clinicien expert du Centre de soins complets pour l'hypertension pulmonaire de l'UPMC.
5. Pour les PH des Groupes 1, 3 et 4, un cathétérisme cardiaque droit (CCD) antérieur doit montrer un diagnostic documenté de PH précapillaire (PAPm > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg et RVP > 4 UW) dans l'année précédant la randomisation. Si le patient n'a pas de CCD dans l'année, nous répéterons le CCD lors de la visite initiale. Pour le PH du Groupe 2, un cathétérisme cardiaque droit (CCD) antérieur doit montrer une pression artérielle pulmonaire moyenne PAPm > 20 mm Hg et RVP > 4 UW dans l'année précédant la randomisation. Si le patient n'a pas de CCD dans l'année, nous répéterons le CCD lors de la visite initiale.
6. Résistance vasculaire pulmonaire (RVP) minimale > 4 unités Wood par CCD lors du dépistage dans les 6 derniers mois sous au moins un mois de traitement médical stable.
7. PH symptomatique classé comme classe fonctionnelle II ou III de l'OMS.
8. Indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 40 kg/m² au dépistage. Si l'IMC est > 35 kg/m², la circonférence thoracique du sujet doit être < 65 pouces (165 cm).
9. Distance de marche de 6 minutes (DM6) ≥ 100 mètres (m) et < 550 m au dépistage.
10. Pour le PH du Groupe 1, les patients sous traitement médical standard pour le PH avec vasodilatateurs ou Sotatercept doivent recevoir une dose stable depuis au moins 3 mois avant la randomisation.
11. Pour le PH-HFpEF du Groupe 2 : Échocardiographie transthoracique documentée ou IRM cardiaque avec fraction d'éjection du VG > 50 % dans les 6 mois suivant l'inclusion, ainsi que satisfaction d'au moins un des trois critères échocardiographiques/IRM : (1) Dysfonction diastolique, (2) Élargissement de l'oreillette gauche (diamètre OG > 3,6 cm), ou (3) Données de cathétérisme cardiaque droit antérieur indiquant PCWP > 15 mm Hg. Traitement stable de l'insuffisance cardiaque depuis au moins 30 jours.
12. Pour le PH-ILD du Groupe 3, diagnostic documenté de maladie pulmonaire interstitielle (maladie pulmonaire parenchymateuse diffuse) par scanner pulmonaire haute résolution dans les 6 mois précédant la randomisation. Les patients avec PH du Groupe 3 avec maladie du tissu conjonctif doivent avoir une CVF initiale confirmée < 70 % dans les 6 mois précédant la randomisation. Pour les sujets ayant des antécédents de lobectomie ou de pneumonectomie, et pour lesquels il n'existe pas de méthodes de normalisation basées sur la population, une évaluation basée sur le volume pulmonaire résiduel sera autorisée pour déterminer l'éligibilité. Les patients recevant un traitement médicamenteux (c'est-à-dire pirfénidone ou nintedanib) pour leur maladie pulmonaire sous-jacente ou leur hypertension pulmonaire (c'est-à-dire Tréprostinil inhalé) doivent recevoir une dose stable depuis au moins 30 jours avant la randomisation.
13. Pour le PH du Groupe 4 (CTEPH), les patients éligibles auront une scintigraphie V/Q ou un scanner avec contraste démontrant une maladie thromboembolique chronique dans la vasculature pulmonaire au moins 6 mois après l'embolie pulmonaire la plus récente et avec cathétérisme cardiaque droit dans l'année suivant l'inclusion. Si le patient n'a pas de CCD dans l'année, nous répéterons le CCD lors de la visite initiale. Les patients éligibles incluront ceux avec CTEPH inopérable ou au moins 6 mois après une chirurgie avec maladie thromboembolique persistante. Les patients recevant des thérapies approuvées pour l'hypertension pulmonaire doivent recevoir une dose stable depuis au moins 30 jours avant la randomisation.
14. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées et capables de pratiquer une contraception efficace médicalement acceptable pendant l'étude et continuer la contraception pendant 30 jours après leur dernière dose de médicament de l'étude. Les femmes stérilisées chirurgicalement ou celles ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer. Les hommes non stériles doivent également accepter d'utiliser une contraception.

Critères d'exclusion :

1. Pour les patients PH-HFpEF du Groupe 2 :

   • Avec insuffisance cardiaque cliniquement décompensée
   • Hypertension non contrôlée (PAS > 160 mm Hg, PAD > 90)
   • Échocardiographie/IRM
   • Preuve de régurgitation mitrale ou sténose mitrale modérée à sévère dans les 6 mois suivant l'inclusion
2. Groupe 3 PH-ILD, les patients recevant des thérapies approuvées autres que le Tréprostinil inhalé pour l'HAP dans les 60 jours précédant la randomisation ne sont pas éligibles à l'inclusion.
3. Groupe 1 PH, les patients naïfs de tout traitement médical pour le PH ne sont pas éligibles à l'inclusion.
4. Antécédents de chirurgie de réduction pulmonaire ou susceptibles de subir une transplantation pulmonaire dans les 6 prochains mois.
5. Inscrit ou prévoyant de participer à des études cliniques interventionnelles avec dispositif ou autres ou à des programmes de réadaptation cardio-pulmonaire, basés sur l'exercice dans les 90 jours précédant le dépistage ou pendant la participation à l'étude.
6. Les patients avec d'autres causes secondaires de PH incluant, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque gauche ou droite, la valvulopathie, la maladie pulmonaire obstructive chronique, la communication interauriculaire avec shunt gauche-droit, et l'apnée du sommeil seront exclus si c'était la cause principale de l'HAP.
7. Diagnostiqué avec une valvulopathie significative (régurgitation ≥ 2+) mitrale ou aortique
8. Hypertension non contrôlée (PAS > 160 mm Hg, PAD > 90)
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %
10. Cardiopathie congénitale de l'adulte (ACHD)
11. Pression artérielle systolique (PAS) soutenue < 95 mmHg et/ou pression artérielle diastolique (PAD) < 50 mmHg (confirmée par des lectures assises en double) lors d'au moins 3 occasions consécutives (automesurée ou au cabinet) avant ou au dépistage, ou hypotension symptomatique manifeste
12. Fréquence cardiaque (FC) au repos soutenue > 120 battements par minute (confirmée par des évaluations en double des signes vitaux au cabinet) ou évaluations consécutives par électrocardiogramme (ECG) lors d'au moins 3 occasions consécutives avant ou au dépistage
13. Trouble médical ou psychiatrique concomitant, condition, antécédent, ou toute autre condition qui, de l'avis de l'Investigateur, pourrait soit mettre le participant en danger, soit compromettre sa capacité à participer ou à remplir les exigences de l'étude, soit biaiser les objectifs de l'étude
14. Trouble médical concomitant dont on prévoit qu'il limitera l'espérance de vie du sujet à ≤ 1 an
15. Apnée obstructive du sommeil modérée à sévère non traitée
16. Preuve de thrombocytopénie (plaquettes < 150 000/mm³), trouble thromboembolique chronique significatif, ou embolie pulmonaire récente dans les 6 mois précédant le dépistage
17. Antécédents de trouble de la coagulation
18. Porphyrie, maladie mitochondriale ou du cycle de l'urée connue
19. Antécédents de maladie pancréatique chronique
20. Femme enceinte ou allaitante
21. Maladie à coronavirus 19 (COVID-19) active ; cependant, ceux ayant eu une COVID-19 antérieure sont autorisés
22. A participé à une autre étude de médicament expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage ou participe à une étude non médicamenteuse qui, de l'avis de l'Investigateur, interférerait avec la conformité à l'étude ou les évaluations des résultats
23. Débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 mL/min/1,73m²

24. Dysfonction hépatique significative mesurée par l'un des éléments suivants au dépistage (incluant les sujets avec hépatite aiguë ou chronique ainsi que les sujets avec des antécédents personnels ou familiaux d'hépatite grave, surtout liée aux médicaments) :

    • Alanine aminotransférase (ALT) > 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN)
    • Aspartate aminotransférase (AST) > 2,0 × LSN
    • Bilirubine sérique ≥ 1,6 mg/dL ou > 2,0 × LSN
25. Antécédents connus d'abus de substances incluant l'abus d'alcool dans l'année précédant le dépistage qui, de l'avis de l'Investigateur, compromettraient la capacité du sujet à participer ou à remplir les exigences de l'étude
26. Toute intervention chirurgicale majeure ou traumatisme dans les 30 jours précédant le dépistage ou intervention chirurgicale planifiée pendant la période de l'étude.