TEPH: Wirksamkeit von Telaglenastat bei pulmonaler Hypertonie (TEPH)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich im Alter von 18-75 Jahren.
2. In der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.
3. In der Lage, Studienverfahren einzuhalten, Herzkatheteruntersuchung und Belastungstest zu durchlaufen.
4. Patienten werden mit PH-Gruppe 1-4 PH durch einen erfahrenen Kliniker im UPMC Comprehensive Care Center for Pulmonary Hypertension identifiziert.
5. Für Gruppe 1, 3 und 4 PH sollte eine vorherige Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHC) eine dokumentierte Diagnose von präkapillärer PH mit mittlerem pulmonalarteriellem Druck (mPAP > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg und PVR > 4 WU) innerhalb von 1 Jahr vor Randomisierung zeigen. Wenn der Patient keine RHC innerhalb von 1 Jahr hat, werden wir die RHC beim Basisbesuch wiederholen. Für Gruppe 2 PH sollte eine vorherige Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHC) einen mittleren pulmonalarteriellen Druck mPAP > 20 mm Hg und PVR > 4 WU innerhalb eines Jahres vor Randomisierung zeigen. Wenn der Patient keine RHC innerhalb von 1 Jahr hat, werden wir die RHC beim Basisbesuch wiederholen.
6. Mindestpulmonalgefäßwiderstand (PVR) von > 4 Wood-Einheiten durch RHC beim Screening innerhalb der letzten 6 Monate unter mindestens einmonatiger stabiler medikamentöser Therapie.
7. Symptomatische PH, klassifiziert als WHO-Funktionsklasse II oder III.
8. Body-Mass-Index (BMI) 18 bis 40 kg/m² beim Screening. Wenn BMI > 35 kg/m² ist, sollte der Brustumfang des Probanden < 65 Zoll (165 cm) betragen.
9. 6-Minuten-Gehtest (6MWD) ≥ 100 Meter (m) und < 550 m beim Screening.
10. Für Gruppe 1 PH müssen Patienten unter Standardtherapie für PH mit Vasodilatatoren oder Sotatercept seit mindestens 3 Monaten vor Randomisierung eine stabile Dosis erhalten haben.
11. Für Gruppe 2 PH-HFpEF: Dokumentierte transthorakale Echokardiographie oder kardiale MRT mit LV-Ejektionsfraktion > 50% innerhalb von 6 Monaten nach Einschluss, zusammen mit dem Erfüllen mindestens eines der drei Kriterien durch Echokardiographie/MRT: (1) Diastolische Dysfunktion, (2) Linksatrialvergrößerung (LA-Durchmesser > 3,6 cm) oder (3) Vorherige Rechtsherzkatheterdaten, die auf PCWP > 15 mm Hg hinweisen. Stabile Herzinsuffizienztherapie für mindestens 30 Tage.
12. Für Gruppe 3 PH-ILD, dokumentierte Diagnose von interstitieller Lungenerkrankung (diffuse parenchymale Lungenerkrankung) durch hochauflösende Lungen-CT innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung. Patienten mit Gruppe 3 PH mit Bindegewebserkrankung sollten eine bestätigte FVC < 70% innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung haben. Für Probanden mit Lobektomie- oder Pneumonektomie-Vorgeschichte und ohne bevölkerungsbasierte Normalisierungsmethoden ist die Beurteilung basierend auf dem Restlungenvolumen zur Eignungsbewertung zulässig. Patienten, die medikamentöse Behandlung (z.B. Pirfenidon oder Nintedanib) für ihre zugrunde liegende Lungenerkrankung oder pulmonale Hypertonie (z.B. inhaliertes Treprostinil) erhalten, sollten mindestens 30 Tage vor Randomisierung eine stabile Dosis erhalten haben.
13. Für Gruppe 4 PH (CTEPH) geeignete Patienten haben V/Q-Szintigraphie oder Kontrast-CT, die chronische thromboembolische Erkrankung in der Lungengefäßbahn mindestens 6 Monate nach dem letzten Lungenembolus und Rechtsherzkatheteruntersuchung innerhalb eines Jahres nach Einschluss zeigen. Wenn der Patient keine RHC innerhalb von 1 Jahr hat, werden wir die RHC beim Basisbesuch wiederholen. Geeignete Patienten schließen solche mit inoperabler CTEPH oder mindestens 6 Monate postoperativ mit persistierender thromboembolischer Erkrankung ein. Patienten, die zugelassene Therapien für pulmonale Hypertonie erhalten, müssen mindestens 30 Tage vor Randomisierung eine stabile Dosis erhalten haben.
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Studiendosis medizinisch akzeptable wirksame Kontrazeption anwenden können und wollen. Frauen, die chirurgisch steril sind oder die seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig. Männer, die nicht steril sind, müssen ebenfalls der Kontrazeption zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Für Gruppe 2 PH-HFpEF Patienten:

   • Mit klinisch dekompensierter Herzinsuffizienz
   • Unkontrollierter Hypertonie (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
   • Echokardiographische/MRT
   • Hinweise auf mittelschwere bis schwere Mitralregurgitation oder Mitralstenose innerhalb von 6 Monaten nach Einschluss
2. Gruppe 3 PH-ILD, Patienten, die innerhalb von 60 Tagen vor Randomisierung zugelassene Therapien außer inhaliertem Treprostinil für PAH erhalten, sind für die Einschreibung nicht geeignet.
3. Gruppe 1 PH, Patienten ohne vorherige medikamentöse Behandlung für PH sind für die Einschreibung nicht geeignet.
4. Vorgeschichte von Lungenreduktionschirurgie oder wahrscheinliche Lungentransplantation innerhalb der nächsten 6 Monate.
5. Eingeschrieben in oder geplante Teilnahme an Geräte- oder anderen interventionellen klinischen Studien oder kardiopulmonalen Rehabilitationsprogrammen basierend auf Bewegung innerhalb von 90 Tagen vor Screening oder während der Studienteilnahme.
6. Patienten mit anderen sekundären Ursachen von PH einschließlich, aber nicht beschränkt auf Links- oder Rechtsherzinsuffizienz, Klappenerkrankung, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Vorhofseptumdefekt mit Links-Rechts-Shunt und Schlafapnoe werden ausgeschlossen, wenn dies die primäre Ursache der PAH war.
7. Diagnostiziert mit signifikanter (≥ 2+ Regurgitation) Mitralregurgitation oder Aortenregurgitation Klappenerkrankung
8. Unkontrollierter Hypertonie (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45%
10. Angeborener Herzfehler bei Erwachsenen (ACHD)
11. Anhaltender systolischer Blutdruck (SBP) < 95 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) < 50 mmHg (bestätigt durch doppelte sitzende Messungen) an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Gelegenheiten (selbstüberwacht oder Praxis) vor oder beim Screening, oder offensichtliche symptomatische Hypotonie
12. Anhaltende Ruheherzfrequenz (HR) > 120 Schläge pro Minute (bestätigt durch doppelte Bewertungen der Praxis-Vitalzeichen) oder aufeinanderfolgende EKG-Bewertungen an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Gelegenheiten vor oder beim Screening
13. Begleitende medizinische oder psychiatrische Störung, Zustand, Vorgeschichte oder andere Bedingung, die nach Meinung des Untersuchungsleiters den Teilnehmer gefährden oder seine Fähigkeit zur Teilnahme an oder Erfüllung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder die Studienziele verfälschen würde
14. Begleitende medizinische Störung, von der erwartet wird, dass sie die Lebenserwartung des Probanden auf ≤ 1 Jahr begrenzt
15. Unbehandelte, mittelschwere bis schwere obstruktive Schlafapnoe
16. Hinweise auf Thrombozytopenie (Thrombozyten < 150.000/mm³), signifikante chronische thromboembolische Störung oder kürzlicher Lungenembolus innerhalb von 6 Monaten vor Screening
17. Vorgeschichte einer Blutungsstörung
18. Bekannte Porphyrie, mitochondriale oder Harnstoffzykluserkrankung
19. Vorgeschichte chronischer Pankreaserkrankung
20. Schwangere oder stillende Frau
21. Aktive Coronavirus-Erkrankung 19 (COVID-19); jedoch sind solche mit früherer COVID-19 erlaubt
22. Teilnahme an einer anderen Studienmedikamentenstudie innerhalb von 30 Tagen vor Screening oder Teilnahme an einer Nicht-Medikamentenstudie, die nach Meinung des Untersuchungsleiters die Studiencompliance oder Ergebnisbewertungen beeinträchtigen würde
23. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 30 mL/min/1,73m²

24. Signifikante Leberfunktionsstörung gemessen durch eines der folgenden beim Screening (einschließlich Probanden mit akuter oder chronischer Hepatitis sowie Probanden mit eigener oder familiärer Vorgeschichte schwerer Hepatitis, insbesondere medikamentenbedingt):

    • Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,0 × oberer Grenzwert (ULN)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,0 × ULN
    • Serumbilirubin ≥ 1,6 mg/dL oder > 2,0 × ULN
25. Bekannte Vorgeschichte von Substanzmissbrauch einschließlich Alkoholmissbrauch innerhalb des 1 Jahres vor Screening, die nach Meinung des Untersuchungsleiters die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an oder Erfüllung der Studienanforderungen beeinträchtigen würde
26. Jeder größere chirurgische Eingriff oder Trauma innerhalb von 30 Tagen vor Screening oder geplanter chirurgischer Eingriff während des Studienzeitraums.