ТЭФЛ: Эффективность телагленастата при легочной гипертензии (TEPH)

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте 18-75 лет.
2. Способность предоставить письменное информированное согласие.
3. Способность соблюдать процедуры исследования, возможность проведения катетеризации сердца и теста с физической нагрузкой.
4. Пациенты будут идентифицированы с ЛГ Группы 1-4 экспертом-клиницистом в Комплексном центре лечения легочной гипертензии UPMC.
5. Для ЛГ Группы 1, 3 и 4, предыдущая катетеризация правых отделов сердца (КПОС) должна показывать документированный диагноз прекапиллярной ЛГ при среднем давлении в легочной артерии (ДЛАср > 20 мм рт.ст., ДЗЛК < 15 мм рт.ст. и ЛСС > 4 ЕВ) в течение 1 года до рандомизации. Если у пациента нет КПОС в течение 1 года, мы повторим КПОС на визите скрининга. Для ЛГ Группы 2, предыдущая катетеризация правых отделов сердца (КПОС) должна показывать среднее давление в легочной артерии ДЛАср > 20 мм рт.ст. и ЛСС > 4 ЕВ в течение одного года до рандомизации. Если у пациента нет КПОС в течение 1 года, мы повторим КПОС на визите скрининга.
6. Минимальное легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) > 4 ЕВ по данным КПОС при скрининге в течение последних 6 месяцев на фоне не менее одного месяца стабильной медикаментозной терапии.
7. Симптомная ЛГ, классифицированная как II или III функциональный класс по ВОЗ.
8. Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 40 кг/м² при скрининге. Если ИМТ > 35 кг/м², окружность груди субъекта должна быть < 65 дюймов (165 см).
9. Дистанция 6-минутной ходьбы (6МХД) ≥ 100 метров и < 550 м при скрининге.
10. Для ЛГ Группы 1, пациенты на стандартной медикаментозной терапии ЛГ вазодилататорами или Сотатерцептом должны получать стабильную дозу не менее 3 месяцев до рандомизации.
11. Для ЛГ Группы 2-СНсФВ: Документированная трансторакальная эхокардиография или МРТ сердца с фракцией выброса ЛЖ > 50% в течение 6 месяцев до включения, наряду с соответствием по крайней мере одному из трех критериев по эхокардиографии/МРТ: (1) Диастолическая дисфункция, (2) Увеличение левого предсердия (диаметр ЛП > 3,6 см), или (3) Предыдущие данные катетеризации правых отделов сердца, указывающие на ДЗЛК > 15 мм рт.ст. Стабильная терапия сердечной недостаточности не менее 30 дней.
12. Для ЛГ Группы 3-ИЗЛ, документированный диагноз интерстициального заболевания легких (диффузное паренхиматозное заболевание легких) по данным КТ легких высокого разрешения в течение 6 месяцев до рандомизации. Пациенты с ЛГ Группы 3 с заболеванием соединительной ткани должны иметь подтвержденный исходный ФЖЕЛ < 70% в течение 6 месяцев до рандомизации. Для субъектов с историей лобэктомии или пневмонэктомии, и для которых нет популяционных методов нормализации, для оценки приемлемости будет разрешена оценка на основе остаточного объема легких. Пациенты, получающие лекарственное лечение (например, пирфенидон или нинтеданиб) по поводу основного заболевания легких или легочной гипертензии (например, ингаляционный Трепростинил), должны получать стабильную дозу не менее 30 дней до рандомизации.
13. Для ЛГ Группы 4 (ХТЭЛГ) подходящие пациенты будут иметь вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию или КТ с контрастом, демонстрирующие хроническую тромбоэмболическую болезнь в легочной васкулатуре по крайней мере через 6 месяцев после последней тромбоэмболии легочной артерии и с катетеризацией правых отделов сердца в течение одного года до включения. Если у пациента нет КПОС в течение 1 года, мы повторим КПОС на визите скрининга. Подходящие пациенты будут включать тех с неоперабельной ХТЭЛГ или не менее 6 месяцев после операции с персистирующей тромбоэмболической болезнью. Пациенты, получающие одобренные терапии по поводу легочной гипертензии, должны получать стабильную дозу не менее 30 дней до рандомизации.
14. Женщины детородного потенциала должны быть готовы и способны практиковать медикаментозно приемлемую эффективную контрацепцию во время исследования и продолжать контрацепцию в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Женщины, которые хирургически стерильны или те, у кого менопауза не менее 2 лет, не считаются имеющими детородный потенциал. Мужчины, которые не стерильны, также должны согласиться использовать контрацепцию.

Критерии исключения:

1. Для пациентов с ЛГ Группы 2-СНсФВ:

   • С клинически декомпенсированной сердечной недостаточностью
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД > 160 мм рт.ст., ДАД > 90)
   • Эхокардиографические/МРТ
   • Данные об умеренно-тяжелой митральной регургитации или митральном стенозе в течение 6 месяцев до включения
2. ЛГ Группы 3-ИЗЛ, пациенты, получающие одобренные терапии, кроме ингаляционного Трепростинила, по поводу ЛАГ в течение 60 дней до рандомизации, не подходят для включения.
3. ЛГ Группы 1, пациенты, наивные к медикаментозному лечению ЛГ, не подходят для включения.
4. История операции по уменьшению объема легких или вероятность трансплантации легких в течение следующих 6 месяцев.
5. Участие в или планируемое участие в исследованиях с устройствами или других интервенционных клинических исследованиях или программах кардио-легочной реабилитации, основанных на физической нагрузке, в течение 90 дней до скрининга или во время участия в исследовании.
6. Пациенты с другими вторичными причинами ЛГ, включая, но не ограничиваясь, лево- или правожелудочковой недостаточностью, клапанной болезнью сердца, хронической обструктивной болезнью легких, дефектом межпредсердной перегородки со сбросом слева направо, и синдромом обструктивного апноэ сна, будут исключены, если это была первичная причина ЛАГ.
7. Диагностированная значительная (≥ 2+ регургитация) митральная регургитация или аортальная регургитация клапанной болезни
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД > 160 мм рт.ст., ДАД > 90)
9. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 45%
10. Врожденный порок сердца у взрослых (ВПС у взрослых)
11. Стойкое систолическое артериальное давление (САД) < 95 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) < 50 мм рт.ст. (подтверждено повторными измерениями в положении сидя) по крайней мере в 3 последовательных случаях (самоконтроль или в клинике) до или при скрининге, или явная симптомная гипотензия
12. Стойкая частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое > 120 ударов в минуту (подтверждено повторными оценками витальных signs в клинике) или последовательные оценки электрокардиограммы (ЭКГ) по крайней мере в 3 последовательных случаях до или при скрининге
13. Сопутствующее медицинское или психиатрическое расстройство, состояние, история или любое другое состояние, которое, по мнению Исследователя, либо подвергнет участника риску, либо нарушит его способность участвовать в или завершить требования исследования, либо исказит цели исследования
14. Сопутствующее медицинское расстройство, которое, как ожидается, ограничит ожидаемую продолжительность жизни субъекта до ≤ 1 года
15. Нелеченное, умеренное до тяжелого обструктивное апноэ сна
16. Данные о тромбоцитопении (тромбоциты < 150 000/мм³), значительном хроническом тромбоэмболическом расстройстве или недавней тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга
17. История нарушения свертываемости крови
18. Известная порфирия, митохондриальное или заболевание цикла мочевины
19. История хронического заболевания поджелудочной железы
20. Беременные или кормящие женщины
21. Активная коронавирусная болезнь 19 (COVID-19); однако, разрешены те с предыдущим COVID-19
22. Участие в другом исследовании исследуемого препарата в течение 30 дней до скрининга или участие в немедикаментозном исследовании, которое, по мнению Исследователя, будет мешать соблюдению исследования или оценкам исходов
23. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73м²

24. Значительная дисфункция печени, измеренная любым из следующих при скрининге (включая субъектов с острым или хроническим гепатитом, а также субъектов с собственной или семейной историей серьезного гепатита, особенно связанного с лекарствами):

    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,0 × верхний предел нормы (ВПН)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,0 × ВПН
    • Сывороточный билирубин ≥ 1,6 мг/дл или > 2,0 × ВПН
25. Известная история злоупотребления психоактивными веществами, включая злоупотребление алкоголем, в течение 1 года до скрининга, которая, по мнению Исследователя, ухудшит способность субъекта участвовать в или завершить требования исследования
26. Любая крупная хирургическая процедура или травма в течение 30 дней до скрининга или планируемая хирургическая процедура в течение периода исследования.