TEPH: Telaglenastat-effectiviteit bij Pulmonale Hypertensie (TEPH)

Insluitingscriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke leeftijd 18-75 jaar.
2. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.
3. In staat om studieprocedures na te komen, in staat om hartkatheterisatie en inspanningstesten te ondergaan.
4. Patiënten worden geïdentificeerd met PH Groep 1-4 PH door een expertklinicus in het UPMC Comprehensive Care Center voor Pulmonale Hypertensie.
5. Voor Groep 1, 3 en 4 PH dient eerdere rechterhartkatheterisatie (RHC) een gedocumenteerde diagnose van precapillaire PH te tonen bij gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg, en PVR > 4 WU) binnen 1 jaar na randomisatie. Als de patiënt geen RHC binnen 1 jaar heeft, zullen we RHC herhalen tijdens het baselinebezoek. Voor Groep 2 PH dient eerdere rechterhartkatheterisatie (RHC) gemiddelde pulmonale arteriële druk mPAP > 20 mm Hg en PVR > 4 WU te tonen binnen één jaar na randomisatie. Als de patiënt geen RHC binnen 1 jaar heeft, zullen we RHC herhalen tijdens het baselinebezoek.
6. Minimale pulmonale vasculaire weerstand (PVR) van > 4 Wood-eenheden door RHC bij screening binnen de laatste 6 maanden na ten minste één maand stabiele medische therapie.
7. Symptomatische PH geclassificeerd als WHO functionele klasse II of III.
8. Body mass index (BMI) 18 tot 40 kg/m² bij Screening. Als BMI > 35 kg/m² is, moet de borstomtrek van de proefpersoon < 65 inch (165 cm) zijn.
9. 6-minuten loopafstand (6MWD) ≥ 100 meter (m) en < 550 m bij screening.
10. Voor Groep 1 PH moeten patiënten op SOC medische behandeling voor PH met vaatverwijders of Sotatercept gedurende ten minste 3 maanden vóór randomisatie een stabiele dosis hebben ontvangen.
11. Voor Groep 2 PH-HFpEF: Gedocumenteerde transthoracale echocardiogram of cardiale MRI met LV ejectiefractie > 50% binnen 6 maanden na inclusie, samen met het voldoen aan ten minste één van de drie criteria door echocardiografie/MRI: (1) Diastolische dysfunctie, (2) Linkeratriumvergroting (LA diameter > 3,6 cm), of (3) Eerdere rechterhartkatheterisatiegegevens die PCWP > 15 mm Hg aangeven. Stabiele hartfalentherapie gedurende ten minste 30 dagen.
12. Voor Groep 3 PH-ILD, gedocumenteerde diagnose van interstitiële longziekte (diffuse parenchymale longziekte) door hoge resolutie long-CT-scan binnen 6 maanden na randomisatie. Patiënten met Groep 3 PH met bindweefselziekte moeten een bevestigd baseline FVC < 70% hebben binnen 6 maanden na randomisatie. Voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van lobectomie of pneumonectomie, en voor wie er geen populatiegebaseerde normalisatiemethoden zijn, zal beoordeling op basis van restlongvolume worden toegestaan om in aanmerking te komen. Patiënten die medicamenteuze behandeling (d.w.z. pirfenidon of nintedanib) ontvangen voor hun onderliggende longziekte of pulmonale hypertensie (d.w.z. geïnhaleerde Treprostinil) moeten gedurende ten minste 30 dagen vóór randomisatie een stabiele dosis hebben ontvangen.
13. Voor Groep 4 PH (CTEPH) komen in aanmerking patiënten met V/Q-scan of CT-scan met contrast die chronische trombo-embolische ziekte in de pulmonale vasculatuur aantoont ten minste 6 maanden na de meest recente longembolie en met rechterhartkatheterisatie binnen één jaar na inclusie. Als de patiënt geen RHC binnen 1 jaar heeft, zullen we RHC herhalen tijdens het baselinebezoek. In aanmerking komende patiënten omvatten diegenen met inoperabele CTEPH of ten minste 6 maanden na operatie met persisterende trombo-embolische ziekte. Patiënten die goedgekeurde therapieën voor pulmonale hypertensie ontvangen, moeten gedurende ten minste 30 dagen vóór randomisatie een stabiele dosis hebben ontvangen.
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid en in staat zijn om medisch aanvaardbare effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en doorgaan met anticonceptie gedurende 30 dagen na hun laatste dosis studie medicatie. Vrouwen die chirurgisch steriel zijn of die ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet als vruchtbaar beschouwd. Mannen die niet steriel zijn, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor Groep 2 PH-HFpEF-patiënten:

   • Met klinisch gedecompenseerd hartfalen
   • Ongecontroleerde hypertensie (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
   • Echocardiografisch/MRI
   • Bewijs van matige-ernstige mitralisinsufficiëntie of mitralisstenose binnen 6 maanden na inclusie
2. Groep 3 PH-ILD, patiënten die binnen 60 dagen vóór randomisatie goedgekeurde therapieën anders dan geïnhaleerde Treprostinil voor PAH ontvangen, komen niet in aanmerking voor inclusie.
3. Groep 1 PH, patiënten die naïef zijn voor medische behandeling voor PH komen niet in aanmerking voor inclusie.
4. Geschiedenis van longreductiechirurgie of waarschijnlijk longtransplantatie binnen de komende 6 maanden.
5. Ingeschreven in, of geplande deelname aan, apparaat of andere interventionele klinische studies of cardio-pulmonale revalidatieprogramma's, gebaseerd op inspanning binnen 90 dagen voor Screening of tijdens studiedeelname.
6. Patiënten met andere secundaire oorzaken van PH inclusief, maar niet beperkt tot, linker- of rechterhartfalen, klephartziekte, chronische obstructieve longziekte, atriumseptumdefect met links-rechts shunt, en slaapapneu worden uitgesloten als dit de primaire oorzaak van PAH was.
7. Gediagnosticeerd met significante (≥ 2+ insufficiëntie) mitralisinsufficiëntie of aortainsufficiëntie klepziekte
8. Ongecontroleerde hypertensie (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
9. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45%
10. Aangeboren hartafwijkingen bij volwassenen (ACHD)
11. Aanhoudende systolische bloeddruk (SBP) < 95 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) < 50 mmHg (bevestigd door dubbele zittende metingen) op ten minste 3 opeenvolgende gelegenheden (zelfgemeten of poliklinisch) vóór of bij Screening, of duidelijke symptomatische hypotensie
12. Aanhoudende rusthartslag (HR) > 120 slagen per minuut (bevestigd door dubbele beoordelingen van poliklinische vitale functies) of opeenvolgende elektrocardiogram (ECG) beoordelingen op ten minste 3 opeenvolgende gelegenheden vóór of bij Screening
13. Gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening, conditie, voorgeschiedenis, of andere conditie die, naar mening van de Onderzoeker, de deelnemer in gevaar zou brengen of hun vermogen om deel te nemen aan of de vereisten van de studie te voltooien zou belemmeren of de doelstellingen van de studie zou verwarren
14. Gelijktijdige medische aandoening waarvan wordt verwacht dat deze de levensverwachting van de proefpersoon beperkt tot ≤ 1 jaar
15. Onbehandelde, matige tot ernstige obstructieve slaapapneu
16. Bewijs van trombocytopenie (bloedplaatjes < 150.000/mm³), significante chronische trombo-embolische aandoening, of recente longembolie binnen 6 maanden vóór Screening
17. Geschiedenis van een bloedingsstoornis
18. Bekende porfyrie, mitochondriële of ureumcyclusziekte
19. Geschiedenis van chronische pancreasaandoening
20. Zwangere of zogende vrouw
21. Actieve coronavirusziekte 19 (COVID-19); echter, diegenen met eerdere COVID-19 zijn toegestaan
22. Deelgenomen aan een andere onderzoek naar geneesmiddelen binnen 30 dagen vóór Screening of neemt deel aan een niet-medicatiestudie die, naar mening van de Onderzoeker, de studienaleving of uitkomstbeoordelingen zou verstoren
23. Glomerulaire Filtratiesnelheid (GFR) van < 30 mL/min/1.73m²

24. Significante leverdysfunctie gemeten door een van de volgende bij Screening (inclusief proefpersonen met acute of chronische hepatitis evenals proefpersonen met eigen of familiegeschiedenis van ernstige hepatitis, vooral medicatiegerelateerd):

    • Alanine-aminotransferase (ALT) > 2,0 × bovenlimiet van normaal (ULN)
    • Aspartaat-aminotransferase (AST) > 2,0 × ULN
    • Serum bilirubine ≥ 1,6 mg/dL of > 2,0 × ULN
25. Bekende geschiedenis van middelenmisbruik inclusief alcoholmisbruik binnen het 1 jaar vóór Screening dat naar mening van de Onderzoeker het vermogen van de proefpersoon om deel te nemen aan of de vereisten van de studie te voltooien zou belemmeren
26. Enige grote chirurgische procedure of trauma binnen 30 dagen vóór Screening of geplande chirurgische procedure tijdens de studieduur.