TEPH: Telaglenastat Effekt i Pulmonal Hypertensio (TEPH)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde i alderen 18-75 år.
2. I stand til at give skriftlig informeret samtykke.
3. I stand til at følge studieprocedurer, i stand til at gennemgå hjernekateterisering og fysiologisk test.
4. Patienter vil blive identificeret med PH Gruppe 1-4 PH af en ekspertkliniker i UPMC Comprehensive Care Center for Pulmonary Hypertension.
5. For Gruppe 1, 3 og 4 PH, skal tidligere højre hjertekateterisering (RHC) vise dokumenteret diagnose af prækapillær PH med middel pulmonal arterielt tryk (mPAP > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg og PVR > 4 WU) inden for 1 år fra randomisering. Hvis patienten ikke har haft RHC inden for 1 år, vil vi gentage RHC ved baseline-besøget. For Gruppe 2 PH, skal tidligere højre hjertekateterisering (RHC) vise middel pulmonal arterielt tryk mPAP > 20 mm Hg og PVR > 4 WU inden for et år fra randomisering. Hvis patienten ikke har RHC inden for 1 år, vil vi gentage RHC ved baseline-besøget.
6. Minimum pulmonal vaskulær resistens (PVR) på > 4 Wood-enheder ved RHC ved screening inden for de sidste 6 måneder på mindst en måneds stabil medicinsk behandling.
7. Symptomatisk PH klassificeret som WHO funktionel klasse II eller III.
8. Body mass index (BMI) 18 til 40 kg/m² ved Screening. Hvis BMI er > 35 kg/m², skal patientens brystomfang være < 65 inches (165 cm).
9. 6-minutters gangdistance (6MWD) ≥ 100 meter (m) og < 550 m ved screening.
10. For Gruppe 1 PH, skal patienter på SOC medicinsk behandling for PH med vasodilatorer eller Sotatercept have modtaget en stabil dosis i mindst 3 måneder før randomisering.
11. For Gruppe 2 PH-HFpEF: Dokumenteret transtorakal echocardiogram eller hjerne-MRI med LV udstødningsfraktion > 50% inden for 6 måneder fra inddragelse, sammen med opfyldelse af mindst et af tre kriterier ved echocardiografisk/MRI: (1) Diastolisk dysfunktion, (2) Forstørret venstre atrium (LA diameter > 3,6 cm), eller (3) Tidligere højre hjertekateteriseringsdata der indikerer PCWP > 15 mm Hg. Stabil hjertesvigtsterapi i mindst 30 dage.
12. For Gruppe 3 PH-ILD, dokumenteret diagnose af interstitiel lungesygdom (diffus parenchymal lungesygdom) ved højopløselig lungescanning inden for 6 måneder fra randomisering. Patienter med Gruppe 3 PH med bindevævssygdom skal have bekræftet baseline FVC < 70% inden for 6 måneder fra randomisering. For forsøgspersoner med historie for lobektomi eller pneumonektomi, og for hvem der ikke er populationsbaserede normaliseringsmetoder, vil vurdering baseret på residual lungevolumen være tilladt for at vurdere berettigelse. Patienter der modtager lægemiddelbehandling (dvs. pirfenidon eller nintedanib) for deres underliggende lungesygdom eller pulmonal hypertension (dvs. inhaleret Treprostinil) skal modtage en stabil dosis i mindst 30 dage før randomisering.
13. For Gruppe 4 PH (CTEPH) vil berettigede patienter have V/Q-scanning eller CT-scanning med kontrast der demonstrerer kronisk tromboembolisk sygdom i pulmonal vaskulatur mindst 6 måneder efter seneste lungeemboli og med højre hjertekateterisering inden for et år fra inddragelse. Hvis patienten ikke har RHC inden for 1 år, vil vi gentage RHC ved baseline-besøget. Berettigede patienter vil inkludere dem med inoperabel CTEPH eller mindst 6 måneder efter operation med persistente tromboemboliske sygdom. Patienter der modtager godkendte terapier for pulmonal hypertension skal have modtaget en stabil dosis i mindst 30 dage før randomisering.
14. Kvinder i den fertile alder skal være villige og i stand til at praktisere medicinsk acceptabel effektiv prævention under studiet og fortsætte prævention i 30 dage efter deres sidste dosis af studielægemidlet. Kvinder der er kirurgisk sterile eller dem der er postmenopausale i mindst 2 år betragtes ikke som i den fertile alder. Mænd der ikke er sterile skal også acceptere at bruge prævention.

Eksklusionskriterier:

1. For Gruppe 2 PH-HFpEF patienter:

   • Med klinisk dekompenseret hjertesvigt
   • Ukontrolleret hypertension (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
   • Echocardiografisk/MRI
   • Tegn på moderat-svær mitral insufficiens eller mitral stenose inden for 6 måneder fra inddragelse
2. Gruppe 3 PH-ILD, patienter der modtager godkendte terapier andre end inhaleret Treprostinil for PAH inden for 60 dage før randomisering er ikke berettigede til inddragelse.
3. Gruppe 1 PH, patienter naive over for medicinsk behandling for PH er ikke berettigede til inddragelse.
4. Historie for lungevolumenreduktionskirurgi eller sandsynlighed for at gennemgå lunge transplantation inden for de næste 6 måneder.
5. Inddraget i, eller planlagt deltagelse i, device eller andre interventionelle kliniske studier eller kardio-pulmonale genoptræningsprogrammer, baseret på motion inden for 90 dage fra Screening eller under studiedeltagelse.
6. Patienter med andre sekundære årsager til PH inklusive, men ikke begrænset til, venstre eller højre hjertesvigt, klapsygdom, kronisk obstruktiv lungesygdom, atrielt septumdefekt med venstre-til-højre shunt, og søvnapnø vil blive ekskluderet hvis det var den primære årsag til PAH.
7. Diagnosticeret med signifikant (≥ 2+ insufficiens) mitral insufficiens eller aortal insufficiens klapsygdom
8. Ukontrolleret hypertension (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
9. Venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) < 45%
10. Voksen medfødt hjertesygdom (ACHD)
11. Vedvarende systolisk blodtryk (SBP) < 95 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) < 50 mmHg (bekræftet af duplikat sidende målinger) på mindst 3 på hinanden følgende lejligheder (selvmonitorering eller klinik) før eller ved Screening, eller åbenlyst symptomatisk hypotension
12. Vedvarende hvilende puls (HR) > 120 slag pr. minut (bekræftet af duplikat vurderinger af kliniske vitale tegn) eller på hinanden følgende elektrokardiogram (ECG) vurderinger på mindst 3 på hinanden følgende lejligheder før eller ved Screening
13. Samtidig medicinsk eller psykiatrisk lidelse, tilstand, historie, eller enhver anden tilstand der, efter undersøgernes mening, enten ville sætte deltageren i risiko eller nedsætte deres evne til at deltage i eller fuldføre studiekravene eller forvirre studiemålene
14. Samtidig medicinsk lidelse der forventes at begrænse forsøgspersonens levealder til ≤ 1 år
15. Ubehandlet, moderat til svær obstruktiv søvnapnø
16. Tegn på trombocytopeni (thrombocytter < 150.000/mm³), signifikant kronisk tromboembolisk lidelse, eller nylig lungeemboli inden for 6 måneder før Screening
17. Historie for blødningslidelse
18. Kendt porfyri, mitochondrial eller urinstofskredsløbssygdom
19. Historie for kronisk bugspytkirtelsygdom
20. Gravid eller ammende kvinde
21. Aktiv coronavirus sygdom 19 (COVID-19); dog er dem med tidligere COVID-19 tilladt
22. Deltog i et andet undersøgelsesbaseret lægemiddelstudie inden for 30 dage før Screening eller deltager i et ikke-lægemiddelstudie som, efter undersøgernes mening, ville forstyrre studieoverholdelsen eller resultatvurderingerne
23. Glomerulær filtrationsrate (GFR) på < 30 mL/min/1,73m²

24. Signifikant leversvigt målt ved et af følgende ved Screening (inklusive forsøgspersoner med akut eller kronisk hepatitis såvel som forsøgspersoner med egen eller familiehistorie for alvorlig hepatitis, især lægemiddelrelateret):

    • Alanin aminotransferase (ALT) > 2,0 × øvre grænse for normal (ULN)
    • Aspartat aminotransferase (AST) > 2,0 × ULN
    • Serum bilirubin ≥ 1,6 mg/dL eller > 2,0 × ULN
25. Kendt historie for substansmisbrug inklusive alkoholmisbrug inden for 1 år før Screening som efter undersøgernes mening ville nedsætte forsøgspersonens evne til at deltage i eller fuldføre studiekravene
26. Enhver større kirurgisk procedure eller traume inden for 30 dage før Screening eller planlagt kirurgisk procedure under studieperioden.