TEPH: Telaglenastat-effekt i pulmonal hypertensjon (TEPH)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne i alderen 18-75 år.
2. I stand til å gi skriftlig informert samtykke.
3. I stand til å følge studiens prosedyrer, i stand til å gjennomgå hjertekateterisering og belastningstest.
4. Pasienter vil bli identifisert med PH Gruppe 1-4 PH av en ekspertkliniker ved UPMC Comprehensive Care Center for Pulmonary Hypertension.
5. For Gruppe 1, 3 og 4 PH, skal tidligere høyre hjertekateterisering (RHC) vise dokumentert diagnose av prekapillær PH med gjennomsnittlig pulmonalarterietrykk (mPAP > 20 mm Hg, PCWP < 15 mm Hg, og PVR > 4 WU) innen 1 år etter randomisering. Hvis pasienten ikke har RHC innen 1 år, vil vi gjenta RHC ved basislinjebesøket. For Gruppe 2 PH, skal tidligere høyre hjertekateterisering (RHC) vise gjennomsnittlig pulmonalarterietrykk mPAP > 20 mm Hg og PVR > 4 WU innen ett år etter randomisering. Hvis pasienten ikke har RHC innen 1 år, vil vi gjenta RHC ved basislinjebesøket.
6. Minimum pulmonal vaskulær resistens (PVR) på > 4 Wood-enheter ved RHC ved screening innen de siste 6 månedene med minst en måned med stabil medisinsk behandling.
7. Symptomatisk PH klassifisert som WHO funksjonsklasse II eller III.
8. Kroppsmasseindeks (BMI) 18 til 40 kg/m² ved screening. Hvis BMI er > 35 kg/m², skal pasientens brystomkrets være < 65 tommer (165 cm).
9. 6-minutters gangavstand (6MWD) ≥ 100 meter (m) og < 550 m ved screening.
10. For Gruppe 1 PH, kreves det at pasienter på standard medisinsk behandling for PH med vasodilatatorer eller Sotatercept har mottatt en stabil dose i minst 3 måneder før randomisering.
11. For Gruppe 2 PH-HFpEF: Dokumentert transtorakal ekkokardiogram eller hjerte-MRI med LV ejeksjonsfraksjon > 50 % innen 6 måneder etter inkludering, sammen med oppfyllelse av minst ett av de tre kriteriene ved ekkokardiografi/MRI: (1) Diastolisk dysfunksjon, (2) Forstørret venstre atrium (LA diameter > 3,6 cm), eller (3) Tidligere høyre hjertekateteriseringsdata som indikerer PCWP > 15 mm Hg. Stabil hjertesviktterapi i minst 30 dager.
12. For Gruppe 3 PH-ILD, dokumentert diagnose av interstitiell lunge sykdom (diffus parenkymatisk lunge sykdom) ved høyoppløselig lunge-CT innen 6 måneder etter randomisering. Pasienter med Gruppe 3 PH med bindevevssykdom bør ha bekreftet basislinje FVC < 70 % innen 6 måneder etter randomisering. For forsøkspersoner med historie om lobektomi eller pneumonektomi, og for hvem det ikke finnes populasjonsbaserte normaliseringsmetoder, vil vurdering basert på gjenværende lungevolum være tillatt for å vurdere kvalifikasjon. Pasienter som mottar medikamentell behandling (dvs. pirfenidon eller nintedanib) for sin underliggende lunge sykdom eller pulmonal hypertensjon (dvs. inhalert Treprostinil) bør motta en stabil dose i minst 30 dager før randomisering.
13. For Gruppe 4 PH (CTEPH) vil kvalifiserte pasienter ha V/Q-skanning eller CT-skanning med kontrast som viser kronisk tromboembolisk sykdom i lunge karsystemet minst 6 måneder etter siste lungeemboli og med høyre hjertekateterisering innen ett år etter inkludering. Hvis pasienten ikke har RHC innen 1 år, vil vi gjenta RHC ved basislinjebesøket. Kvalifiserte pasienter vil inkludere de med inoperabel CTEPH eller minst 6 måneder etter operasjon med vedvarende tromboembolisk sykdom. Pasienter som mottar godkjente terapier for pulmonal hypertensjon kreves å ha mottatt en stabil dose i minst 30 dager før randomisering.
14. Kvinner med fruktbarhetspotensial må være villige og i stand til å praktisere medisinsk akseptabel effektiv prevensjon under studien og fortsette prevensjon i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinner som er kirurgisk sterile eller de som er postmenopausale i minst 2 år, anses ikke å ha fruktbarhetspotensial. Menn som ikke er sterile må også samtykke i å bruke prevensjon.

Eksklusjonskriterier:

1. For Gruppe 2 PH-HFpEF-pasienter:

   • Med klinisk dekompensert hjertesvikt
   • Ukontrollert hypertensjon (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
   • Ekkokardiografisk/MRI
   • Bevis på moderat-alvorlig mitralisinsufficiens eller mitralisstenose innen 6 måneder etter inkludering
2. Gruppe 3 PH-ILD, pasienter som mottar godkjente terapier annet enn inhalert Treprostinil for PAH innen 60 dager før randomisering er ikke kvalifisert for inkludering.
3. Gruppe 1 PH, pasienter naive for medisinsk behandling for PH er ikke kvalifisert for inkludering.
4. Historie med lunge reduksjonskirurgi eller sannsynligvis skal gjennomgå lunge transplantasjon innen de neste 6 månedene.
5. Inkludert i, eller planlagt deltakelse i, intervensjonsstudier med enheter eller andre kliniske studier eller kardiopulmonale rehabiliteringsprogrammer, basert på trening innen 90 dager etter screening eller under studiedeltakelse.
6. Pasienter med andre sekundære årsaker til PH inkludert, men ikke begrenset til, venstre eller høyre hjertesvikt, hjerteklaff sykdom, kronisk obstruktiv lunge sykdom, atrieseptumdefekt med venstre-til-høyre shunt, og søvnapné vil bli ekskludert hvis det var den primære årsaken til PAH.
7. Diagnostisert med signifikant (≥ 2+ insufficiens) mitralisinsufficiens eller aortainsufficiens hjerteklaff sykdom
8. Ukontrollert hypertensjon (SBP > 160 mm Hg, DBP > 90)
9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 %
10. Voksen medfødt hjertefeil (ACHD)
11. Vedvarende systolisk blodtrykk (SBP) < 95 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) < 50 mmHg (bekreftet av duplikat sitting avlesninger) på minst 3 påfølgende tilfeller (selvovervåket eller på kontoret) før eller ved screening, eller åpenbar symptomatisk hypotensjon
12. Vedvarende hvilestudie (HR) > 120 slag per minutt (bekreftet av duplikat vurderinger av kontor vitale tegn) eller påfølgende elektrokardiogram (EKG) vurderinger på minst 3 påfølgende tilfeller før eller ved screening
13. Samtidig medisinsk eller psykisk lidelse, tilstand, historie, eller enhver annen tilstand som, etter forskerens mening, enten vil sette deltakeren i risiko eller svekke deres evne til å delta i eller fullføre studiens krav eller forvirre studiens mål
14. Samtidig medisinsk lidelse som forventes å begrense pasientens forventede levealder til ≤ 1 år
15. Ubehandlet, moderat til alvorlig obstruktiv søvnapné
16. Bevis på trombocytopeni (trombocytter < 150 000/mm³), signifikant kronisk tromboembolisk lidelse, eller nylig lungeemboli innen 6 måneder før screening
17. Historie med blødningslidelse
18. Kjent porfyri, mitokondriell, eller urea syklus sykdom
19. Historie med kronisk pankreassykdom
20. Gravid eller ammende kvinne
21. Aktiv koronavirus sykdom 19 (COVID-19); imidlertid er de med tidligere COVID-19 tillatt
22. Deltok i en annen undersøkelsesmedikamentstudie innen 30 dager før screening eller deltar i en ikke-medikamentstudie som, etter forskerens mening, vil forstyrre studiens overholdelse eller resultatvurderinger
23. Glomerulær filtrasjonsrate (GFR) på < 30 mL/min/1,73m²

24. Signifikant leversvikt målt ved ett av følgende ved screening (inkludert forsøkspersoner med akutt eller kronisk hepatitt så vel som forsøkspersoner med egen eller familiehistorie av alvorlig hepatitt, spesielt medikamentrelatert):

    • Alanin aminotransferase (ALT) > 2,0 × øvre grense for normal (ULN)
    • Aspartat aminotransferase (AST) > 2,0 × ULN
    • Serum bilirubin ≥ 1,6 mg/dL eller > 2,0 × ULN
25. Kjent historie med substansmisbruk inkludert alkoholmisbruk innen 1 år før screening som etter forskerens mening vil svekke pasientens evne til å delta i eller fullføre studiens krav
26. Enhver større kirurgisk prosedyre eller traume innen 30 dager før screening eller planlagt kirurgisk prosedyre under studieperioden.