Bezpečnost a účinnost inhibitoru JAK1 v kombinaci s intenzivní imunosupresivní terapií u těžké aplastické anémie

Fáze Ib:

Kritéria pro zařazení:

• Podle čínských směrnic pro diagnostiku a léčbu aplastické anémie (vydání 2022) a směrnic pro diagnostiku a léčbu aplastické anémie u dospělých: Směrnice Britské hematologické společnosti (Br J Haematol. 2024; 204: 784–804) je pacientovi diagnostikována primární získaná AA a splňuje diagnostická kritéria pro TAA.
• Subjekty podstoupily intenzivní imunosupresivní terapii kombinovanou s agonistou receptoru TPO ve standardní dávce po dobu alespoň 4 měsíců, ale nereagovaly nebo došlo k relapsu.
• Nevhodné pro nebo neochotné podstoupit alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk a bez jiných lepších léčebných možností.
• Věk ≥ 18 let
• ECOG výkonnostní stav ≤2
• Ochotné a schopné dodržovat požadavky této studie a písemně informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

• Přítomnost jakéhokoli jiného primárního nebo sekundárního syndromu selhání kostní dřeně, včetně, ale neomezující se na Fanconiho anémii, myelodysplastický syndrom (MDS), klonální cytopenii nejasného významu nebo leukémii z velkých granulárních lymfocytů.
• Retikulinová fibróza kostní dřeně ≥ stupeň 2
• Subjekty s klonem paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) ≥ 50 % nebo s důkazem aktivní hemolýzy.
• Přítomnost klonálních cytogenetických abnormalit charakteristických pro MDS, s výjimkou +8, del(20q) a -Y.
• Aktivní infekce do 2 týdnů před prvním podáním vyšetřovaného přípravku, včetně bakteriálních, virových nebo plísňových infekcí (vyloučeno běžné nachlazení a onychomykóza). Jakákoli antiinfekční léčba musí být ukončena alespoň 2 týdny před podáním. Anamnéza infekce HIV nebo pozitivní protilátky proti HIV při screeningu. Pozitivní treponemální protilátky na syfilis při screeningu. Aktivní plicní tuberkulóza, definovaná jako důkaz aktivní TBC na zobrazovacích vyšetřeních hrudníku nebo jiných relevantních vyšetřeních do 3 měsíců před prvním podáním nebo během screeningu. Aktivní hepatitida při screeningu, definovaná jako: pozitivita HBsAg; nebo pozitivita HBcAb s HBV DNA ≥ 30 IU/ml; nebo pozitivita protilátek proti HCV s detekovatelnou HCV RNA.
• Aktivní krvácení zahrnující gastrointestinální trakt, dýchací cesty, centrální nervový systém nebo jiná místa.
• Anamnéza klinicky významných onemocnění, která podle posouzení vyšetřovatele mohou představovat riziko pro bezpečnost účastníka, pokud je zařazen do studie, nebo mohou ovlivnit hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti během studie, včetně, ale neomezující se na: 1. Kardiovaskulární onemocnění: anamnéza akutního infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris v posledním roce, závažné arytmie (např. časté multifokální komorové extrasystoly, komorová tachykardie, komorová fibrilace), kongestivní srdeční selhání, arteriální nebo žilní trombóza, nebo srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III–IV. 2. Anamnéza psychiatrických poruch nebo přítomnost závažného cerebrovaskulárního onemocnění nebo kognitivních následků.
• Léčba mykofenolát mofetilem, takrolimem, sirolimem, cyklofosfamidem, monoklonální protilátkou anti-CD52 nebo jinými podobnými terapiemi do 4 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu před prvním podáním vyšetřovaného přípravku, podle toho, co je kratší.
• Plánovaná účast v jiné klinické studii nebo předchozí expozice vyšetřovaným přípravkům v jiné klinické studii do 4 týdnů nebo do 5 poločasů rozpadu před prvním podáním vyšetřovaného přípravku, podle toho, co je kratší.
• Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před prvním podáním vyšetřovaného přípravku, plánované podání živé atenuované vakcíny během studie nebo podání vakcíny proti COVID-19 do 7 dnů před podáním.
• Předchozí léčba inhibitorem JAK.
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy plánující těhotenství nebo kojení během studie; ženské účastnice plodného věku a mužští účastníci, jejichž partneři jsou plodného věku, kteří nesouhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce po celou dobu studie (od podepsání informovaného souhlasu až do 6 měsíců po posledním podání vyšetřovaného přípravku), nebo ti, kteří plánují darovat vajíčka nebo spermie během studie.
• Subjekty, u kterých vyšetřovatel věří, že existují jiné důvody, které je činí nevhodnými pro zařazení do této studie.

Fáze II:

Kritéria pro zařazení:

• Podle čínských směrnic pro diagnostiku a léčbu aplastické anémie (vydání 2022) a směrnic pro diagnostiku a léčbu aplastické anémie u dospělých: Směrnice Britské hematologické společnosti (Br J Haematol. 2024; 204: 784–804) je pacientovi diagnostikována primární získaná AA a splňuje diagnostická kritéria pro TAA.
• Splňuje diagnostická kritéria pro těžkou aplastickou anémii (Br J Haematol. 2024; 204: 784–804), která vyžadují: 1. Celularita kostní dřeně menší než 25 % normální; pokud ≥ 25 %, ale < 50 %, musí být zbytkové hematopoetické buňky < 30 %. 2. Krevní obraz musí splňovat alespoň dvě z následujících tří kritérií: Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,5 × 10^9/l, Absolutní počet retikulocytů < 60 × 10^9/l, Počet trombocytů (PLT) < 20 × 10^9/l
• Nevhodné pro nebo neochotné podstoupit alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
• Věk ≥ 18 let
• ECOG výkonnostní stav ≤2
• Ochotné a schopné dodržovat požadavky této studie a písemně informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

• Přítomnost jakéhokoli jiného primárního nebo sekundárního syndromu selhání kostní dřeně, včetně, ale neomezující se na Fanconiho anémii, myelodysplastický syndrom (MDS), klonální cytopenii nejasného významu nebo leukémii z velkých granulárních lymfocytů.
• Retikulinová fibróza kostní dřeně ≥ stupeň 2
• Subjekty s klonem paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) ≥ 50 % nebo s důkazem aktivní hemolýzy.
• Přítomnost klonálních cytogenetických abnormalit charakteristických pro MDS, s výjimkou +8, del(20q) a -Y.
• Účast v jiné klinické studii a užívání vyšetřovaných přípravků nebo zdravotnických prostředků do 30 dnů před prvním podáním vyšetřovaného přípravku nebo do 5 poločasů rozpadu vyšetřovaného přípravku, podle toho, co je delší.
• Předchozí užití kteréhokoli z následujících před prvním podáním vyšetřovaného přípravku: králičího anti-thymocytárního globulinu (rATG) nebo prasečího anti-lymfocytárního globulinu (pALG); alemtuzumabu; nebo středně až vysoké dávky cyklofosfamidu (≥30–45 mg/kg/den).
• Předchozí užití standardní dávky cyklosporinu nebo standardní dávky TPO-RA po dobu více než 1 měsíce před prvním podáním vyšetřovaného přípravku.
• Krvácení a/nebo infekce, které zůstávají nekontrolované i přes standardní léčbu před prvním podáním vyšetřovaného přípravku.
• Aktivní infekce CMV nebo EBV.
• Anamnéza nebo současná přítomnost: Pozitivní test na protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s HBV DNA nad horní mezí kvantifikace testu.
• Nekontrolované stavy před prvním podáním vyšetřovaného přípravku, včetně: 1. Hypertenze: krevní tlak zůstává nekontrolovaný i přes úpravu životního stylu a léčbu dvěma nebo více vhodně dávkovanými, tolerovatelnými antihypertenzivy (včetně diuretik) po dobu více než 1 měsíce nebo vyžadující čtyři nebo více antihypertenziv pro účinnou kontrolu. 2. Závažné arytmie, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, fibrilace síní nebo torzade de pointes. 3. Nestabilní angina pectoris. 4. Plicní hypertenze, definovaná jako odhadovaný systolický tlak v plicnici (PASP) ≥ 60 mmHg echokardiografií. 5. Aktivní krvácení zahrnující gastrointestinální trakt, dýchací cesty, centrální nervový systém nebo jiná místa.
• Jakákoli arteriální nebo žilní trombóza do 1 roku před prvním podáním (s výjimkou plně vyřešené hluboké nebo povrchové žilní tromboembolie), jako je infarkt myokardu nebo plicní embolie.
• Anamnéza jiných malignit do 5 let před prvním podáním (s výjimkou vyléčených časných nádorů, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, časný papilární karcinom štítné žlázy, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo lokalizovaný karcinom prostaty s Gleasonovým skóre <6).
• Těhotenství nebo kojení.
• Přítomnost kontraindikací pro rATG, pALG nebo cyklosporin.
• Předchozí léčba inhibitorem JAK.
• Subjekty, u kterých vyšetřovatel věří, že existují jiné důvody, které je činí nevhodnými pro zařazení do této studie.