Bezpieczeństwo i skuteczność inhibitora JAK1 w połączeniu z intensywną terapią immunosupresyjną w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej

Faza Ib:

Kryteria włączenia:

• Zgodnie z Chińskimi Wytycznymi Dotyczącymi Diagnostyki i Leczenia Niedokrwistości Aplastycznej (Wydanie 2022) oraz Wytycznymi dotyczącymi diagnostyki i leczenia niedokrwistości aplastycznej u dorosłych: Wytyczne Brytyjskiego Towarzystwa Hematologicznego (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), pacjent z rozpoznaniem pierwotnej nabytej AA spełnia kryteria diagnostyczne dla SAA.
• Uczestnicy otrzymywali intensywną terapię immunosupresyjną w połączeniu z agonistą receptora TPO w standardowej dawce przez co najmniej 4 miesiące, ale nie odpowiedzieli na leczenie lub doświadczyli nawrotu.
• Niekwalifikujący się do lub niechętni poddaniu się allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i nieposiadający innych lepszych opcji leczenia.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤2
• Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań niniejszego badania oraz pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność jakiegokolwiek innego pierwotnego lub wtórnego zespołu niewydolności szpiku, w tym, ale nie ograniczając się do: anemii Fanconiego, zespołu mielodysplastycznego (MDS), klonalnej cytopenii o nieokreślonym znaczeniu lub białaczki z dużych ziarnistych limfocytów.
• Włóknienie siateczkowe szpiku ≥ stopnia 2
• Uczestnicy z klonem napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH) ≥ 50% lub z dowodami na aktywną hemolizę.
• Obecność klonalnych nieprawidłowości cytogenetycznych charakterystycznych dla MDS, z wyłączeniem +8, del(20q) i -Y.
• Aktywna infekcja w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego, w tym infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (z wyłączeniem przeziębienia i grzybicy paznokci). Każde leczenie przeciwzakaźne musi być zakończone co najmniej 2 tygodnie przed podaniem dawki. Wywiad zakażenia HIV lub dodatni wynik testu na przeciwciała HIV podczas badań przesiewowych. Dodatni wynik testu na przeciwciała krętka w kierunku kiły podczas badań przesiewowych. Aktywna gruźlica płuc, zdefiniowana jako dowody na aktywną gruźlicę w obrazowaniu klatki piersiowej lub innych odpowiednich ocenach w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką lub podczas badań przesiewowych. Aktywne zapalenie wątroby podczas badań przesiewowych, zdefiniowane jako: dodatni HBsAg; lub dodatni HBcAb z HBV DNA ≥ 30 IU/mL; lub dodatni wynik testu na przeciwciała HCV z wykrywalnym RNA HCV.
• Aktywne krwawienie obejmujące przewód pokarmowy, drogi oddechowe, ośrodkowy układ nerwowy lub inne miejsca.
• Wywiad klinicznie istotnych chorób, które, w ocenie badacza, mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika w przypadku włączenia do badania lub mogą zakłócać ocenę skuteczności lub bezpieczeństwa podczas badania, w tym, ale nie ograniczając się do: 1. Chorób sercowo-naczyniowych: wywiad z ostrym zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dławicą piersiową w ciągu ostatniego roku, ciężkich zaburzeń rytmu serca (np. częste wieloogniskowe skurcze dodatkowe komorowe, częstoskurcz komorowy, migotanie komór), zastoinowa niewydolność serca, zakrzepica tętnicza lub żylna, lub niewydolność serca w klasie III-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). 2. Wywiad zaburzeń psychicznych lub obecność ciężkiej choroby naczyniowo-mózgowej lub następstw poznawczych.
• Leczenie mykofenolanem mofetylu, takrolimusem, syrolimusem, cyklofosfamidem, przeciwciałem monoklonalnym anty-CD52 lub innymi podobnymi terapiami w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania od pierwszej dawki produktu badawczego, w zależności od tego, który okres jest krótszy.
• Planowany udział w innym badaniu klinicznym lub wcześniejsze narażenie na produkty badawcze w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania od pierwszej dawki produktu badawczego, w zależności od tego, który okres jest krótszy.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką produktu badawczego, planowane podanie żywej atenuowanej szczepionki podczas badania lub otrzymanie szczepionki przeciw COVID-19 w ciągu 7 dni przed podaniem dawki.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem JAK.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety planujące ciążę lub karmienie piersią podczas badania; uczestniczki w wieku rozrodczym i uczestnicy płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania (od podpisania formularza świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu badawczego), lub osoby planujące oddanie komórek jajowych lub nasienia podczas badania.
• Uczestnicy, których zdaniem badacza istnieją inne powody, które czynią ich nieodpowiednimi do włączenia do tego badania.

Faza II:

Kryteria włączenia:

• Zgodnie z Chińskimi Wytycznymi Dotyczącymi Diagnostyki i Leczenia Niedokrwistości Aplastycznej (Wydanie 2022) oraz Wytycznymi dotyczącymi diagnostyki i leczenia niedokrwistości aplastycznej u dorosłych: Wytyczne Brytyjskiego Towarzystwa Hematologicznego (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), pacjent z rozpoznaniem pierwotnej nabytej AA spełnia kryteria diagnostyczne dla SAA.
• Spełnia kryteria diagnostyczne ciężkiej niedokrwistości aplastycznej (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), które wymagają: 1. Komórkowości szpiku mniejszej niż 25% normy; jeśli ≥ 25% ale < 50%, pozostałe komórki krwiotwórcze muszą być < 30%. 2. Liczby krwinek obwodowych muszą spełniać co najmniej dwa z następujących trzech kryteriów: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 0,5 × 10^9/L, Bezwzględna liczba retikulocytów < 60 × 10^9/L, Liczba płytek krwi (PLT) < 20 × 10^9/L
• Niekwalifikujący się do lub niechętni poddaniu się allogenicznemu przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤2
• Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań niniejszego badania oraz pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność jakiegokolwiek innego pierwotnego lub wtórnego zespołu niewydolności szpiku, w tym, ale nie ograniczając się do: anemii Fanconiego, zespołu mielodysplastycznego (MDS), klonalnej cytopenii o nieokreślonym znaczeniu lub białaczki z dużych ziarnistych limfocytów.
• Włóknienie siateczkowe szpiku ≥ stopnia 2
• Uczestnicy z klonem napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH) ≥ 50% lub z dowodami na aktywną hemolizę.
• Obecność klonalnych nieprawidłowości cytogenetycznych charakterystycznych dla MDS, z wyłączeniem +8, del(20q) i -Y.
• Udział w innym badaniu klinicznym i stosowanie produktów badawczych lub wyrobów medycznych w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego lub w ciągu 5 okresów półtrwania produktu badawczego, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Wcześniejsze zastosowanie któregokolwiek z poniższych przed pierwszą dawką produktu badawczego: króliczej globuliny antytymocytowej (rATG) lub wieprzowej globuliny antylimfocytowej (pALG); alemtuzumabu; lub cyklofosfamidu w średniej do wysokiej dawce (≥30-45 mg/kg/dzień).
• Wcześniejsze zastosowanie standardowej dawki cyklosporyny lub standardowej dawki TPO-RA przez ponad 1 miesiąc przed pierwszą dawką produktu badawczego.
• Krwawienie i/lub infekcja, które pozostają niekontrolowane pomimo otrzymania standardowej terapii przed pierwszą dawką produktu badawczego.
• Aktywna infekcja CMV lub EBV.
• Wywiad lub współistnienie: Dodatni test na przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), lub dodatni przeciwciała przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z HBV DNA powyżej górnej granicy oznaczalności testu.
• Niekontrolowane stany przed pierwszą dawką produktu badawczego, w tym: 1. Nadciśnienie: ciśnienie krwi pozostaje niekontrolowane pomimo modyfikacji stylu życia i leczenia dwoma lub więcej odpowiednio dawkownymi, tolerowanymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (w tym diuretykami) przez ponad 1 miesiąc, lub wymagające czterech lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych do skutecznej kontroli. 2. Ciężkie zaburzenia rytmu serca, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, migotanie przedsionków lub torsade de pointes. 3. Niestabilna dławica piersiowa. 4. Nadciśnienie płucne, zdefiniowane jako szacowane skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej (PASP) ≥ 60 mmHg w badaniu echokardiograficznym. 5. Aktywne krwawienie obejmujące przewód pokarmowy, drogi oddechowe, ośrodkowy układ nerwowy lub inne miejsca.
• Jakakolwiek zakrzepica tętnicza lub żylna w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką (z wyłączeniem całkowicie ustąpionej zakrzepicy żył głębokich lub powierzchownych), taka jak zawał mięśnia sercowego lub zatorowość płucna.
• Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką (z wyłączeniem wyleczonych wczesnych stadiów nowotworów, takich jak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry, wczesny brodawkowaty rak tarczycy, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy lub piersi, lub miejscowy rak prostaty z wynikiem Gleasona <6).
• Część lub karmienie piersią.
• Obecność przeciwwskazań do rATG, pALG lub cyklosporyny.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem JAK.
• Uczestnicy, których zdaniem badacza istnieją inne powody, które czynią ich nieodpowiednimi do włączenia do tego badania.