Segurança e Eficácia do Inibidor JAK1 Combinado com Terapia Imunossupressora Intensiva em Anemia Aplástica Grave

Fase Ib:

Critérios de Inclusão:

• De acordo com as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da Anemia Aplástica (Edição 2022) e as Diretrizes para o diagnóstico e gestão da anemia aplástica em adultos: Uma Diretriz da British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), o doente é diagnosticado com AA adquirida primária e cumpre os critérios diagnósticos para AA Grave.
• Os sujeitos receberam terapia imunossupressora intensiva combinada com um agonista do recetor de TPO em dose padrão durante pelo menos 4 meses, mas não responderam ou tiveram uma recidiva.
• Inadequados para ou não dispostos a realizar transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas e sem outras opções de tratamento superiores.
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de desempenho ECOG ≤2
• Dispostos e capazes de cumprir os requisitos deste estudo e consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

• Presença de qualquer outra síndrome de insuficiência medular primária ou secundária, incluindo, mas não limitado a, anemia de Fanconi, síndrome mielodisplásica (MDS), citopenia clonal de significado indeterminado ou leucemia linfocítica de grandes grânulos.
• Fibrose reticulínica da medula óssea ≥ grau 2
• Sujeitos com um clone de hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) ≥ 50% ou com evidência de hemólise ativa.
• Presença de anormalidades citogenéticas clonais características de MDS, excluindo +8, del(20q), e -Y.
• Infeção ativa nas 2 semanas anteriores à primeira dose do produto em investigação, incluindo infeções bacterianas, virais ou fúngicas (excluindo constipação comum e onicomicose). Qualquer tratamento anti-infecioso deve ser concluído pelo menos 2 semanas antes da administração. Histórico de infeção por VIH ou anticorpo VIH positivo no rastreio. Anticorpo treponémico positivo para sífilis no rastreio. Tuberculose pulmonar ativa, definida como evidência de TB ativa em imagiologia torácica ou outras avaliações relevantes nos 3 meses anteriores à primeira dose ou durante o rastreio. Hepatite ativa no rastreio, definida como: HBsAg positivo; ou HBcAb positivo com DNA do VHB ≥ 30 IU/mL; ou anticorpo VHC positivo com RNA do VHC detetável.
• Hemorragia ativa envolvendo o trato gastrointestinal, trato respiratório, sistema nervoso central ou outros locais.
• Histórico de doenças clinicamente significativas que, na opinião do investigador, possam representar um risco para a segurança do participante se incluído no estudo, ou possam interferir com a avaliação da eficácia ou segurança durante o estudo, incluindo, mas não limitado a: 1. Doenças cardiovasculares: histórico no último ano de enfarte agudo do miocárdio ou angina instável, arritmias graves (por exemplo, extrassístoles ventriculares multifocais frequentes, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular), insuficiência cardíaca congestiva, trombose arterial ou venosa, ou insuficiência cardíaca classe III-IV da New York Heart Association (NYHA). 2. Histórico de perturbações psiquiátricas ou presença de doença cerebrovascular grave ou sequelas cognitivas.
• Tratamento com micofenolato mofetil, tacrolimus, sirolimus, ciclofosfamida, anticorpo monoclonal anti-CD52, ou outras terapias semelhantes nas 4 semanas ou 5 meias-vidas da primeira dose do produto em investigação, o que for mais curto.
• Participação planeada noutro ensaio clínico, ou exposição prévia a produtos em investigação noutro ensaio clínico nas 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas da primeira dose do produto em investigação, o que for mais curto.
• Recebeu uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à primeira dose do produto em investigação, administração planeada de uma vacina viva atenuada durante o estudo, ou recebeu uma vacina COVID-19 nos 7 dias anteriores à administração.
• Tratamento prévio com um inibidor de JAK.
• Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres que planeiem engravidar ou amamentar durante o estudo; participantes do sexo feminino em idade fértil e participantes do sexo masculino cujas parceiras são em idade fértil que não concordem em usar contraceção altamente eficaz durante todo o período do estudo (desde a assinatura do CIF até 6 meses após a última dose do produto em investigação), ou aqueles que planeiem doar óvulos ou espermatozoides durante o estudo.
• Sujeitos que o investigador acredita ter outras razões que os tornam inadequados para inclusão neste estudo.

Fase II:

Critérios de Inclusão:

• De acordo com as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da Anemia Aplástica (Edição 2022) e as Diretrizes para o diagnóstico e gestão da anemia aplástica em adultos: Uma Diretriz da British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), o doente é diagnosticado com AA adquirida primária e cumpre os critérios diagnósticos para AA Grave.
• Cumpre os critérios diagnósticos para anemia aplástica grave (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), que exigem: 1. Celularidade da medula óssea inferior a 25% do normal; se ≥ 25% mas < 50%, as células hematopoiéticas residuais devem ser < 30%. 2. As contagens sanguíneas periféricas devem cumprir pelo menos dois dos seguintes três critérios: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 0,5 × 10^9/L, Contagem absoluta de reticulócitos < 60 × 10^9/L, Contagem de plaquetas (PLT) < 20 × 10^9/L
• Inadequados para ou não dispostos a realizar transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de desempenho ECOG ≤2
• Dispostos e capazes de cumprir os requisitos deste estudo e consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

• Presença de qualquer outra síndrome de insuficiência medular primária ou secundária, incluindo, mas não limitado a, anemia de Fanconi, síndrome mielodisplásica (MDS), citopenia clonal de significado indeterminado ou leucemia linfocítica de grandes grânulos.
• Fibrose reticulínica da medula óssea ≥ grau 2
• Sujeitos com um clone de hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) ≥ 50% ou com evidência de hemólise ativa.
• Presença de anormalidades citogenéticas clonais características de MDS, excluindo +8, del(20q), e -Y.
• Participação noutro ensaio clínico e uso de produtos em investigação ou dispositivos médicos nos 30 dias anteriores à primeira dose do produto em investigação ou dentro de 5 meias-vidas do produto em investigação, o que for mais longo.
• Uso prévio de qualquer um dos seguintes antes da primeira dose do produto em investigação: globulina anti-timócito de coelho (rATG) ou globulina anti-linfócito de porco (pALG); alemtuzumab; ou ciclofosfamida de dose média a alta (≥30-45 mg/kg/dia).
• Uso prévio de ciclosporina em dose padrão ou agonista do recetor de TPO em dose padrão por mais de 1 mês antes da primeira dose do produto em investigação.
• Hemorragia e/ou infeção que permanecem não controladas apesar de receber terapia padrão antes da primeira dose do produto em investigação.
• Infeção ativa por CMV ou EBV.
• Histórico de, ou presença simultânea de: Teste de anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo; Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo, ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com DNA do VHB acima do limite superior de quantificação do ensaio.
• Condições não controladas antes da primeira dose do produto em investigação, incluindo: 1. Hipertensão: a pressão arterial permanece não controlada apesar de modificação do estilo de vida e tratamento com dois ou mais fármacos anti-hipertensores (incluindo diuréticos) adequadamente dosados e toleráveis por mais de 1 mês, ou que exijam quatro ou mais fármacos anti-hipertensores para controlo eficaz. 2. Arritmias graves, como bloqueio completo de ramo esquerdo, fibrilhação auricular, ou torsades de pointes. 3. Angina instável. 4. Hipertensão pulmonar, definida como pressão arterial sistólica pulmonar estimada (PASP) ≥ 60 mmHg por ecocardiografia. 5. Hemorragia ativa envolvendo o trato gastrointestinal, trato respiratório, sistema nervoso central ou outros locais.
• Qualquer trombose arterial ou venosa dentro de 1 ano antes da primeira dose (excluindo tromboembolismo venoso profundo ou superficial totalmente resolvido), como enfarte do miocárdio ou embolia pulmonar.
• Histórico de outras neoplasias malignas nos 5 anos anteriores à primeira dose (excluindo tumores em fase inicial curados, como carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, carcinoma papilar da tiroide em fase inicial, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma cervical ou da mama in situ, ou carcinoma da próstata localizado com pontuação de Gleason <6).
• Grávida ou a amamentar.
• Presença de contraindicações para rATG, pALG, ou ciclosporina.
• Tratamento prévio com um inibidor de JAK.
• Sujeitos que o investigador acredita ter outras razões que os tornam inadequados para inclusão neste estudo.