Sicherheit und Wirksamkeit des JAK1-Inhibitors in Kombination mit intensiver immunsuppressiver Therapie bei schwerer aplastischer Anämie

Phase Ib:

Einschlusskriterien:

• Gemäß den chinesischen Leitlinien für Diagnose und Behandlung von aplastischer Anämie (Ausgabe 2022) und den Leitlinien für Diagnose und Management von aplastischer Anämie bei Erwachsenen: Eine Leitlinie der British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804) ist der Patient mit primär erworbener AA diagnostiziert und erfüllt die Diagnosekriterien für SAA.
• Probanden erhielten eine intensive immunsuppressive Therapie in Kombination mit einem TPO-Rezeptor-Agonisten in Standarddosis für mindestens 4 Monate, sprachen jedoch nicht an oder erlitten einen Rückfall.
• Ungeeignet für oder nicht bereit zu einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation und ohne andere überlegene Behandlungsoptionen.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2
• Bereit und in der Lage, die Anforderungen dieser Studie einzuhalten und schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen eines anderen primären oder sekundären Knochenmarkversagensyndroms, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fanconi-Anämie, myelodysplastisches Syndrom (MDS), klonale Zytopenie unklarer Signifikanz oder großgranuläre lymphozytische Leukämie.
• Knochenmarkreticulinfibrose ≥ Grad 2
• Probanden mit einem paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH)-Klon ≥ 50 % oder mit Hinweisen auf aktive Hämolyse.
• Vorliegen klonaler zytogenetischer Aberrationen, die für MDS charakteristisch sind, ausgenommen +8, del(20q) und -Y.
• Aktive Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Gabe des Prüfpräparats, einschließlich bakterieller, viraler oder Pilzinfektionen (ausgenommen Erkältung und Onychomykose). Jede antiinfektive Behandlung muss mindestens 2 Wochen vor der Gabe abgeschlossen sein. Anamnese einer HIV-Infektion oder HIV-Antikörper positiv beim Screening. Positiver Treponemen-Antikörper für Syphilis beim Screening. Aktive Lungentuberkulose, definiert als Nachweis aktiver TB in der Thoraxbildgebung oder anderen relevanten Untersuchungen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Gabe oder während des Screenings. Aktive Hepatitis beim Screening, definiert als: HBsAg positiv; oder HBcAb positiv mit HBV-DNA ≥ 30 IU/mL; oder HCV-Antikörper positiv mit nachweisbarer HCV-RNA.
• Aktive Blutung mit Beteiligung des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, des zentralen Nervensystems oder anderer Stellen.
• Anamnese klinisch signifikanter Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers ein Risiko für die Sicherheit des Teilnehmers darstellen könnten, wenn er in die Studie aufgenommen wird, oder die Bewertung von Wirksamkeit oder Sicherheit während der Studie beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: 1. Kardiovaskuläre Erkrankungen: Anamnese innerhalb des letzten Jahres eines akuten Myokardinfarkts oder instabiler Angina pectoris, schwerer Arrhythmien (z.B. häufige multifokale ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern), kongestiver Herzinsuffizienz, arterieller oder venöser Thrombose oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV Herzinsuffizienz. 2. Anamnese psychiatrischer Störungen oder Vorliegen schwerer zerebrovaskulärer Erkrankungen oder kognitiver Folgezustände.
• Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil, Tacrolimus, Sirolimus, Cyclophosphamid, Anti-CD52-monoklonalem Antikörper oder anderen ähnlichen Therapien innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Gabe des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Geplante Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder frühere Exposition mit Prüfpräparaten in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Gabe des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Gabe des Prüfpräparats, geplante Verabreichung eines Lebendimpfstoffs während der Studie oder Erhalt eines COVID-19-Impfstoffs innerhalb von 7 Tagen vor der Gabe.
• Frühere Behandlung mit einem JAK-Inhibitor.
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten; weibliche Teilnehmer mit gebärfähigem Potenzial und männliche Teilnehmer, deren Partner gebärfähiges Potenzial haben, die nicht zustimmen, während der gesamten Studienzeit (von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Gabe des Prüfpräparats) hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden, oder solche, die während der Studie planen, Eizellen oder Sperma zu spenden.
• Probanden, bei denen der Prüfer andere Gründe sieht, die sie für den Einschluss in diese Studie ungeeignet machen.

Phase II:

Einschlusskriterien:

• Gemäß den chinesischen Leitlinien für Diagnose und Behandlung von aplastischer Anämie (Ausgabe 2022) und den Leitlinien für Diagnose und Management von aplastischer Anämie bei Erwachsenen: Eine Leitlinie der British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804) ist der Patient mit primär erworbener AA diagnostiziert und erfüllt die Diagnosekriterien für SAA.
• Erfüllt die Diagnosekriterien für schwere aplastische Anämie (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), die erfordern: 1. Knochenmarkzellularität weniger als 25 % des Normalwerts; wenn ≥ 25 % aber < 50 %, müssen residuelle hämatopoetische Zellen < 30 % betragen. 2. Periphere Blutwerte müssen mindestens zwei der folgenden drei Kriterien erfüllen: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 0,5 × 10^9/L, Absolute Retikulozytenzahl < 60 × 10^9/L, Thrombozytenzahl (PLT) < 20 × 10^9/L
• Ungeeignet für oder nicht bereit zu einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2
• Bereit und in der Lage, die Anforderungen dieser Studie einzuhalten und schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen eines anderen primären oder sekundären Knochenmarkversagensyndroms, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fanconi-Anämie, myelodysplastisches Syndrom (MDS), klonale Zytopenie unklarer Signifikanz oder großgranuläre lymphozytische Leukämie.
• Knochenmarkreticulinfibrose ≥ Grad 2
• Probanden mit einem paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH)-Klon ≥ 50 % oder mit Hinweisen auf aktive Hämolyse.
• Vorliegen klonaler zytogenetischer Aberrationen, die für MDS charakteristisch sind, ausgenommen +8, del(20q) und -Y.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie und Verwendung von Prüfpräparaten oder Medizinprodukten innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Gabe des Prüfpräparats oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Frühere Verwendung einer der folgenden Substanzen vor der ersten Gabe des Prüfpräparats: Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin (rATG) oder Schweine-Anti-Lymphozyten-Globulin (pALG); Alemtuzumab; oder mittel- bis hochdosiertes Cyclophosphamid (≥30-45 mg/kg/Tag).
• Frühere Verwendung von Standarddosis-Cyclosporin oder Standarddosis-TPO-RA für mehr als 1 Monat vor der ersten Gabe des Prüfpräparats.
• Blutung und/oder Infektion, die trotz Standardtherapie vor der ersten Gabe des Prüfpräparats unkontrolliert bleiben.
• Aktive CMV- oder EBV-Infektion.
• Anamnese von oder gleichzeitiges Vorliegen von: Positivem Test auf Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; Positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit HBV-DNA über der oberen Quantifizierungsgrenze des Assays.
• Unkontrollierte Zustände vor der ersten Gabe des Prüfpräparats, einschließlich: 1. Hypertonie: Blutdruck bleibt trotz Lebensstiländerung und Behandlung mit zwei oder mehr angemessen dosierten, tolerablen Antihypertensiva (einschließlich Diuretika) für mehr als 1 Monat unkontrolliert oder erfordert vier oder mehr Antihypertensiva zur wirksamen Kontrolle. 2. Schwere Arrhythmien, wie kompletter Linksschenkelblock, Vorhofflimmern oder Torsade de pointes. 3. Instabile Angina pectoris. 4. Pulmonale Hypertonie, definiert als geschätzter systolischer Pulmonalarteriendruck (PASP) ≥ 60 mmHg durch Echokardiographie. 5. Aktive Blutung mit Beteiligung des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, des zentralen Nervensystems oder anderer Stellen.
• Jede arterielle oder venöse Thrombose innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Gabe (ausgenommen vollständig aufgelöste tiefe oder oberflächliche venöse Thromboembolien), wie Myokardinfarkt oder Lungenembolie.
• Anamnese anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Gabe (ausgenommen geheiltes Frühstadium-Tumoren wie Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, frühes papilläres Schilddrüsenkarzinom, oberflächliches Blasenkarzinom, zervikales oder Brustkarzinom in situ oder lokalisiertes Prostatakarzinom mit Gleason-Score <6).
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Vorliegen von Kontraindikationen für rATG, pALG oder Cyclosporin.
• Frühere Behandlung mit einem JAK-Inhibitor.
• Probanden, bei denen der Prüfer andere Gründe sieht, die sie für den Einschluss in diese Studie ungeeignet machen.