JAK1-inhibitorin turvallisuus ja teho yhdistettynä intensiiviseen immunosupressiiviseen hoitoon vakavassa aplastisessa anemiassa

Ib-vaihe:

Sisällyttämiskriteerit:

• Kiinalaisten aplastisen anemian diagnosoinnin ja hoidon ohjeiden (2022 painos) ja aikuisten aplastisen anemian diagnosoinnin ja hoidon ohjeiden mukaan: Brittiläinen Hematologian Seuran ohje (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), potilaan diagnosoidaan olevan primaari hankittu AA ja täyttää vakavan aplastisen anemian (SAA) diagnoosikriteerit.
• Koehenkilöt ovat saaneet intensiivistä immunosupressiivista hoitoa yhdistettynä vakiokokoiseen TPO-reseptoriagonistiin vähintään 4 kuukautta, mutta eivät ole reagoineet tai ovat kokeneet uusiutumisen.
• Sopimattomat tai haluttomat allogeeniseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon eikä muita parempia hoitovaihtoehtoja ole saatavilla.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-toimintakykyaste ≤2
• Halukas ja kykenevä noudattamaan tämän tutkimuksen vaatimuksia ja kirjallinen tietoon perustuva suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa muun primaarin tai sekundaarisen luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymän esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, Fanconin anemia, myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), kloonaalinen sytopenia, jonka merkitys on epävarma, tai suurisoluinen lymfosyyttileukemia.
• Luuytimen retikuliinikuituisuus ≥ taso 2
• Koehenkilöt, joilla on paroksysmaalinen yöhemoglobinuria (PNH) -klooni ≥ 50 % tai joilla on todisteita aktiivisesta hemolyysistä.
• MDS:lle tyypillisten kloonaalisten sytogeneettisten poikkeavuuksien esiintyminen, pois lukien +8, del(20q) ja -Y.
• Aktiivinen infektio 2 viikon sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annostelua, mukaan lukien bakteeri-, virus- tai sienitartunnat (pois lukien flunssa ja kynsisienitulehdus). Mikä tahansa infektion vastainen hoito on suoritettava loppuun vähintään 2 viikkoa ennen annostelua. HIV-infektion historia tai HIV-vasta-aine positiivinen seulonnassa. Treponema-vasta-aine positiivinen syfilikselle seulonnassa. Aktiivinen keuhkotuberkuloosi, määriteltynä aktiivisen tuberkuloosin todisteina röntgenkuvissa tai muissa asiaan liittyvissä arvioinneissa 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelua tai seulonnan aikana. Aktiivinen hepatiitti seulonnassa, määriteltynä: HBsAg positiivinen; tai HBcAb positiivinen HBV-DNA:n ollessa ≥ 30 IU/ml; tai HCV-vasta-aine positiivinen havaittavissa olevan HCV-RNA:n kanssa.
• Aktiivinen verenvuoto, joka koskee ruoansulatuskanavaa, hengitysteitä, keskushermostoa tai muita alueita.
• Kliinisesti merkittävien sairauksien historia, jotka tutkijan mielestä saattavat aiheuttaa riskin osallistujan turvallisuudelle, jos hänet otetaan mukaan tutkimukseen, tai saattavat häiritä tehon tai turvallisuuden arviointia tutkimuksen aikana, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: 1. Sydän- ja verisuonitaudit: viimeisen vuoden sisällä akuutti sydäninfarkti tai epävakaa rintakipu, vakavat rytmihäiriöt (esim. useat monilähtöiset kammiokuristusylimäärät, kammiotakykardia, kammiovärinä), kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, arteriaali- tai venoosi-tromboosi tai New York Heart Association (NYHA) luokan III-IV sydämen vajaatoiminta. 2. Psykiatristen häiriöiden historia tai vakavan aivoverenkierron häiriön tai kognitiivisten jälkioireiden esiintyminen.
• Hoito mykofenolaattimofetiilillä, takrolimuksilla, sirolimuksilla, syklofosfamidilla, anti-CD52-monoklonaalisella vasta-aineella tai muilla vastaavilla terapioilla 4 viikon sisällä tai 5 puoliintumisajan sisällä tutkittavan tuotteen ensimmäisestä annoksesta, kumpi on lyhyempi.
• Suunniteltu osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tai aiempi altistuminen tutkittaville tuotteille toisessa kliinisessa tutkimuksessa 4 viikon sisällä tai 5 puoliintumisajan sisällä tutkittavan tuotteen ensimmäisestä annoksesta, kumpi on lyhyempi.
• Saatu elävä heikennetty rokote 4 viikon sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta, suunniteltu elävän heikennetyn rokotteen antaminen tutkimuksen aikana tai saatu COVID-19-rokote 7 päivän sisällä ennen annostelua.
• Aikaisempi hoito JAK-estäjällä.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset, tai naiset, jotka suunnittelevat raskaaksi tulemista tai imettämistä tutkimuksen aikana; lasten saamisikäiset naisosallistujat ja miesosallistujat, joiden kumppanit ovat lasten saamisiässä, jotka eivät suostu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan (ICF:n allekirjoittamisesta tutkittavan tuotteen viimeisen annoksen jälkeen 6 kuukauteen), tai ne, jotka suunnittelevat munasolujen tai siittiöiden luovuttamista tutkimuksen aikana.
• Koehenkilöt, joilla tutkijan mielestä on muita syitä, jotka tekevät heistä sopimattomia mukaan otettaviksi tähän tutkimukseen.

II-vaihe:

Sisällyttämiskriteerit:

• Kiinalaisten aplastisen anemian diagnosoinnin ja hoidon ohjeiden (2022 painos) ja aikuisten aplastisen anemian diagnosoinnin ja hoidon ohjeiden mukaan: Brittiläinen Hematologian Seuran ohje (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), potilaan diagnosoidaan olevan primaari hankittu AA ja täyttää vakavan aplastisen anemian (SAA) diagnoosikriteerit.
• Täyttää vakavan aplastisen anemian (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804) diagnoosikriteerit, jotka vaativat: 1. Luuytimen solutiheys alle 25 % normaalista; jos ≥ 25 % mutta < 50 %, jäljellä olevien hematopoieettisten solujen on oltava < 30 %. 2. Verinäytteen lukumäärän on täytettävä vähintään kaksi seuraavista kolmesta kriteeristä: Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) < 0,5 × 10^9/l, Absoluuttinen retikulosyyttien lukumäärä < 60 × 10^9/l, Verihiutaleiden lukumäärä (PLT) < 20 × 10^9/l
• Sopimattomat tai haluttomat allogeeniseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-toimintakykyaste ≤2
• Halukas ja kykenevä noudattamaan tämän tutkimuksen vaatimuksia ja kirjallinen tietoon perustuva suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa muun primaarin tai sekundaarisen luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymän esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, Fanconin anemia, myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), kloonaalinen sytopenia, jonka merkitys on epävarma, tai suurisoluinen lymfosyyttileukemia.
• Luuytmen retikuliinikuituisuus ≥ taso 2
• Koehenkilöt, joilla on paroksysmaalinen yöhemoglobinuria (PNH) -klooni ≥ 50 % tai joilla on todisteita aktiivisesta hemolyysistä.
• MDS:lle tyypillisten kloonaalisten sytogeneettisten poikkeavuuksien esiintyminen, pois lukien +8, del(20q) ja -Y.
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen ja tutkittavien tuotteiden tai lääkinnällisten laitteiden käyttö 30 päivän sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta tai 5 puoliintumisajan sisällä tutkittavasta tuotteesta, kumpi on pidempi.
• Aiempi käyttö mitä tahansa seuraavista ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta: kanin anti-tymosyyttiglobuliini (rATG) tai sian anti-lymfosyyttiglobuliini (pALG); alemtuzumabi; tai keski- tai suuriannoksinen syklofosfamidi (≥30-45 mg/kg/päivä).
• Aiempi käyttö vakiokokoista syklosporiinia tai vakiokokoista TPO-RA:ta yli 1 kuukauden ajan ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta.
• Verenvuoto ja/tai infektio, jotka pysyvät hallitsemattomina standardihoidosta huolimatta ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta.
• Aktiivinen CMV- tai EBV-infektio.
• Historia tai samanaikainen esiintyminen: Positiivinen HIV-vasta-aine testi; Positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg), tai positiivinen hepatiitti B-ydinantigeeni (HBcAb) HBV-DNA:n ollessa määrityksen ylärajan yläpuolella.
• Hallitsemattomat olot ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta, mukaan lukien: 1. Hypertonia: verenpaine pysyy hallitsemattomana elämäntapamuutoksista ja hoidosta kahdella tai useammalla asianmukaisesti annostellulla, siedettävällä verenpainelääkkeellä (mukaan lukien diureetit) yli 1 kuukauden ajan, tai vaatii neljää tai useampaa verenpainelääkettä tehokkaaseen hallintaan. 2. Vakavat rytmihäiriöt, kuten täydellinen vasemman haaran tukos, eteisvärinä tai torsades de pointes. 3. Epävakaa rintakipu. 4. Keuhkovaltimon kohonnut paine, määriteltynä estimoitu keuhkovaltimon systolinen paine (PASP) ≥ 60 mmHg ekokardiografiassa. 5. Aktiivinen verenvuoto, joka koskee ruoansulatuskanavaa, hengitysteitä, keskushermostoa tai muita alueita.
• Mikä tahansa arteriaali- tai venoosi-tromboosi 1 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta (pois lukien täysin parantuneet syvät tai pinnalliset laskimotromboemboliat), kuten sydäninfarkti tai keuhkoembolia.
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta (pois lukien parannetut varhaisvaiheen kasvaimet, kuten basalikarsinooma tai ihojen levyepiteelikarsinooma, varhaisen vaiheen papillotyyppinen kilpirauhassyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan tai rinnan paikallinen syöpä, tai paikallinen eturauhassyöpä Gleason-pisteillä <6).
• Raskaana olevat tai imettävät.
• rATG:lle, pALG:lle tai syklosporiinille esiintyvät kontraindikaatiot.
• Aikaisempi hoito JAK-estäjällä.
• Koehenkilöt, joilla tutkijan mielestä on muita syitä, jotka tekevät heistä sopimattomia mukaan otettaviksi tähän tutkimukseen.