Sikkerhed og effekt af JAK1-hæmmeren kombineret med intensiv immunsuppressiv behandling ved svær aplastisk anæmi

Fase Ib:

Inklusionskriterier:

• Ifølge de kinesiske retningslinjer for diagnostik og behandling af aplastisk anæmi (2022-udgaven) og retningslinjerne for diagnostik og håndtering af aplastisk anæmi hos voksne: En retningslinje fra British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804) er patienten diagnosticeret med primær erhvervet AA og opfylder diagnostiske kriterier for SAA.
• Deltagerne har modtaget intensiv immunsuppressiv terapi kombineret med en TPO-receptoragonist i standarddosis i mindst 4 måneder, men har ikke haft respons eller oplevet tilbagefald.
• Uegnet til eller uvillig til at gennemgå allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation og mangler andre overlegne behandlingsmuligheder.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-performance status ≤2
• Villig og i stand til at overholde kravene for denne undersøgelse og skriftlig informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

• Tilstedeværelse af ethvert andet primært eller sekundært knoglemarvssvigt-syndrom, herunder men ikke begrænset til Fanconis anæmi, myelodysplastisk syndrom (MDS), klonal cytopeni af ubetydelig signifikans eller stor granulær lymfatisk leukæmi.
• Knoglemarv reticulinfibrose ≥ grad 2
• Deltagere med en paroksystisk nokturnal hemoglobinuri (PNH)-klon ≥ 50% eller med tegn på aktiv hemolyse.
• Tilstedeværelse af klonale cytogenetiske abnormiteter karakteristiske for MDS, undtagen +8, del(20q) og -Y.
• Aktiv infektion inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet, herunder bakterielle, virale eller svampeinfektioner (almindelig forkølelse og neglesvamp undtaget). Enhver anti-infektiv behandling skal være afsluttet mindst 2 uger før dosering. Tidligere HIV-infektion eller HIV-antistof positiv ved screening. Positiv treponemal antistof for syfilis ved screening. Aktiv lungetuberkulose, defineret som tegn på aktiv TB på thorax billeddannelse eller andre relevante vurderinger inden for 3 måneder før første dosis eller under screening. Aktiv hepatitis ved screening, defineret som: HBsAg positivitet; eller HBcAb positivitet med HBV DNA ≥ 30 IU/mL; eller HCV-antistof positivitet med påviselig HCV RNA.
• Aktiv blødning involverende gastrointestinaltrakten, luftvejene, centralnervesystemet eller andre steder.
• Historie med klinisk signifikante sygdomme, som efter undersøgerens skøn kan udgøre en risiko for deltagerens sikkerhed, hvis de indgår i studiet, eller kan forstyrre vurderingen af effekt eller sikkerhed under studiet, herunder men ikke begrænset til: 1. Kardiovaskulære sygdomme: historie inden for det sidste år af akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris, svære arytmier (f.eks. hyppige multifokale ventrikulære ekstrasystoler, ventrikulær takykardi, ventrikelflimren), kongestiv hjertesvigt, arteriel eller venøs trombose, eller New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hjertesvigt. 2. Historie med psykiske lidelser eller tilstedeværelse af alvorlig cerebrovaskulær sygdom eller kognitive følgetilstande.
• Behandling med mycophenolat mofetil, tacrolimus, sirolimus, cyclophosphamid, anti-CD52 monoklonalt antistof eller andre lignende terapier inden for 4 uger eller 5 halveringstider af første dosis af undersøgelsesproduktet, alt efter hvad der er kortest.
• Planlagt deltagelse i et andet klinisk forsøg, eller tidligere eksponering for undersøgelsesprodukter i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger eller inden for 5 halveringstider af første dosis af undersøgelsesproduktet, alt efter hvad der er kortest.
• Modtaget levende svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet, planlagt administration af levende svækket vaccine under studiet, eller modtaget COVID-19-vaccine inden for 7 dage før dosering.
• Tidligere behandling med en JAK-hæmmer.
• Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der planlægger at blive gravide eller amme under studiet; kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere, hvis partnere er i den fødedygtige alder, der ikke accepterer at anvende høj effektiv prævention gennem hele studieperioden (fra underskrivelse af ICF indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesproduktet), eller dem, der planlægger at donere ægceller eller sæd under studiet.
• Deltagere, som undersøgeren mener har andre årsager, der gør dem uegnede til at indgå i dette studie.

Fase II:

Inklusionskriterier:

• Ifølge de kinesiske retningslinjer for diagnostik og behandling af aplastisk anæmi (2022-udgaven) og retningslinjerne for diagnostik og håndtering af aplastisk anæmi hos voksne: En retningslinje fra British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804) er patienten diagnosticeret med primær erhvervet AA og opfylder diagnostiske kriterier for SAA.
• Opfylder de diagnostiske kriterier for svær aplastisk anæmi (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), som kræver: 1. Knoglemarvscellularitet mindre end 25% af normal; hvis ≥ 25% men < 50%, skal resterende hæmatopoietiske celler være < 30%. 2. Perifere blodtal skal opfylde mindst to af følgende tre kriterier: Absolut neutrofil antal (ANC) < 0,5 × 10^9/L, Absolut retikulocyt antal < 60 × 10^9/L, Trombocyt antal (PLT) < 20 × 10^9/L
• Uegnet til eller uvillig til at gennemgå allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-performance status ≤2
• Villig og i stand til at overholde kravene for denne undersøgelse og skriftlig informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

• Tilstedeværelse af ethvert andet primært eller sekundært knoglemarvssvigt-syndrom, herunder men ikke begrænset til Fanconis anæmi, myelodysplastisk syndrom (MDS), klonal cytopeni af ubetydelig signifikans eller stor granulær lymfatisk leukæmi.
• Knoglemarv reticulinfibrose ≥ grad 2
• Deltagere med en paroksystisk nokturnal hemoglobinuri (PNH)-klon ≥ 50% eller med tegn på aktiv hemolyse.
• Tilstedeværelse af klonale cytogenetiske abnormiteter karakteristiske for MDS, undtagen +8, del(20q) og -Y.
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg og brug af undersøgelsesprodukter eller medicinske apparater inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet eller inden for 5 halveringstider af undersøgelsesproduktet, alt efter hvad der er længst.
• Tidligere brug af følgende før første dosis af undersøgelsesproduktet: kanin anti-thymocyt globulin (rATG) eller svine anti-lymfocyt globulin (pALG); alemtuzumab; eller mellem- til høj-dosis cyclophosphamid (≥30-45 mg/kg/dag).
• Tidligere brug af standarddosis cyclosporin eller standarddosis TPO-RA i mere end 1 måned før første dosis af undersøgelsesproduktet.
• Blødning og/eller infektion, der forbliver ukontrolleret på trods af at have modtaget standardterapi før første dosis af undersøgelsesproduktet.
• Aktiv CMV- eller EBV-infektion.
• Historie med eller samtidig tilstedeværelse af: Positiv human immundefekt virus (HIV) antistof test; Positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), eller positiv hepatitis B kernantistof (HBcAb) med HBV DNA over assay øvre grænse for kvantificering.
• Ukontrollerede tilstande før første dosis af undersøgelsesproduktet, herunder: 1. Hypertension: blodtryk forbliver ukontrolleret på trods af livsstilsændring og behandling med to eller flere passende doserede, tolerable antihypertensive lægemidler (herunder diuretika) i mere end 1 måned, eller kræver fire eller flere antihypertensive lægemidler for effektiv kontrol. 2. Svære arytmier, såsom komplet venstre grenblok, atrieflimren eller torsades de pointes. 3. Ustabil angina pectoris. 4. Pulmonal hypertension, defineret som estimeret pulmonal arterie systolisk tryk (PASP) ≥ 60 mmHg ved ekkokardiografi. 5. Aktiv blødning involverende gastrointestinaltrakten, luftvejene, centralnervesystemet eller andre steder.
• Enhver arteriel eller venøs trombose inden for 1 år før første dosis (undtagen fuldt opløst dyb eller overfladisk venøs tromboemboli), såsom myokardieinfarkt eller lungeemboli.
• Historie med andre maligniteter inden for 5 år før første dosis (undtagen helbredte tidlige stadier tumorer såsom basalcelle- eller pladecellehudkræft, tidlig papillær thyroidkræft, overfladisk blærekræft, cervical eller bryst carcinoma in situ, eller lokaliseret prostatakræft med Gleason score <6).
• Gravid eller ammende.
• Tilstedeværelse af kontraindikationer mod rATG, pALG eller cyclosporin.
• Tidligere behandling med en JAK-hæmmer.
• Deltagere, som undersøgeren mener har andre årsager, der gør dem uegnede til at indgå i dette studie.