Veiligheid en werkzaamheid van de JAK1-remmer gecombineerd met intensieve immunosuppressieve therapie bij ernstige aplastische anemie

Fase Ib:

Insluitingscriteria:

• Volgens de Chinese richtlijnen voor de diagnose en behandeling van aplastische anemie (editie 2022) en de richtlijnen voor de diagnose en behandeling van aplastische anemie bij volwassenen: een richtlijn van de British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), is de patiënt gediagnosticeerd met primaire verworven AA en voldoet aan de diagnostische criteria voor SAA.
• Proefpersonen hebben minimaal 4 maanden intensieve immunosuppressieve therapie gecombineerd met een TPO-receptoragonist in standaarddosering ontvangen, maar reageerden niet of ervoeren een terugval.
• Ongeschikt voor of niet bereid tot allogene hematopoëtische stamceltransplantatie en gebrek aan andere superieure behandelingsopties.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤2
• Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen voor deze studie en schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van een ander primair of secundair beenmergfalen syndroom, inclusief maar niet beperkt tot Fanconi-anemie, myelodysplastisch syndroom (MDS), clonale cytopenie van onbepaalde betekenis, of grote granulair lymfocytische leukemie.
• Beenmerg reticulinfibrose ≥ graad 2
• Proefpersonen met een paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) kloon ≥ 50% of met bewijs van actieve hemolyse.
• Aanwezigheid van clonale cytogenetische afwijkingen kenmerkend voor MDS, exclusief +8, del(20q), en -Y.
• Actieve infectie binnen 2 weken voor de eerste dosering van het onderzoeksproduct, inclusief bacteriële, virale of schimmelinfecties (verkoudheid en onychomycose uitgesloten). Elke anti-infectieuze behandeling moet minimaal 2 weken voor dosering zijn voltooid. Voorgeschiedenis van HIV-infectie of HIV-antilichaam positief bij screening. Positieve treponemale antilichaam voor syfilis bij screening. Actieve longtuberculose, gedefinieerd als bewijs van actieve TB op thoraxbeeldvorming of andere relevante beoordelingen binnen 3 maanden voor de eerste dosering of tijdens screening. Actieve hepatitis bij screening, gedefinieerd als: HBsAg-positiviteit; of HBcAb-positiviteit met HBV DNA ≥ 30 IU/mL; of HCV-antilichaam positief met detecteerbaar HCV RNA.
• Actieve bloeding waarbij het maag-darmkanaal, luchtwegen, centrale zenuwstelsel of andere locaties betrokken zijn.
• Voorgeschiedenis van klinisch significante ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, een risico kunnen vormen voor de veiligheid van de deelnemer als deze wordt opgenomen in de studie, of de beoordeling van werkzaamheid of veiligheid tijdens de studie kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot: 1. Cardiovasculaire ziekten: voorgeschiedenis binnen het afgelopen jaar van acuut myocardinfarct of onstabiele angina, ernstige aritmieën (bijv. frequente multifocale ventriculaire premature slagen, ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie), congestief hartfalen, arteriële of veneuze trombose, of New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hartfalen. 2. Voorgeschiedenis van psychiatrische stoornissen of aanwezigheid van ernstige cerebrovasculaire ziekte of cognitieve gevolgen.
• Behandeling met mycophenolaat mofetil, tacrolimus, sirolimus, cyclofosfamide, anti-CD52 monoklonaal antilichaam, of andere vergelijkbare therapieën binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van de eerste dosis van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke korter is.
• Geplande deelname aan een andere klinische studie, of eerdere blootstelling aan onderzoeksproducten in een andere klinische studie binnen 4 weken of binnen 5 halfwaardetijden van de eerste dosis van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke korter is.
• Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct, geplande toediening van een levend verzwakt vaccin tijdens de studie, of ontvangst van een COVID-19-vaccin binnen 7 dagen voor dosering.
• Eerdere behandeling met een JAK-remmer.
• Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens de studie; vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd en mannelijke deelnemers wiens partners in de vruchtbare leeftijd zijn die niet instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende de hele studieperiode (van ondertekening van de ICF tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct), of degenen die van plan zijn eicellen of sperma te doneren tijdens de studie.
• Proefpersonen waarvan de onderzoeker van mening is dat er andere redenen zijn die hen ongeschikt maken voor opname in deze studie.

Fase II:

Insluitingscriteria:

• Volgens de Chinese richtlijnen voor de diagnose en behandeling van aplastische anemie (editie 2022) en de richtlijnen voor de diagnose en behandeling van aplastische anemie bij volwassenen: een richtlijn van de British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), is de patiënt gediagnosticeerd met primaire verworven AA en voldoet aan de diagnostische criteria voor SAA.
• Voldoet aan de diagnostische criteria voor ernstige aplastische anemie (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), die vereisen: 1. Beenmergcellulariteit minder dan 25% van normaal; indien ≥ 25% maar < 50%, moeten resterende hematopoëtische cellen < 30% zijn. 2. Perifere bloedtellingen moeten aan ten minste twee van de volgende drie criteria voldoen: Absolute neutrofielentelling (ANC) < 0,5 × 10^9/L, Absolute reticulocytentelling < 60 × 10^9/L, Bloedplaatjestelling (PLT) < 20 × 10^9/L
• Ongeschikt voor of niet bereid tot allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤2
• Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen voor deze studie en schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van een ander primair of secundair beenmergfalen syndroom, inclusief maar niet beperkt tot Fanconi-anemie, myelodysplastisch syndroom (MDS), clonale cytopenie van onbepaalde betekenis, of grote granulair lymfocytische leukemie.
• Beenmerg reticulinfibrose ≥ graad 2
• Proefpersonen met een paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) kloon ≥ 50% of met bewijs van actieve hemolyse.
• Aanwezigheid van clonale cytogenetische afwijkingen kenmerkend voor MDS, exclusief +8, del(20q), en -Y.
• Deelname aan een andere klinische studie en gebruik van onderzoeksproducten of medische hulpmiddelen binnen 30 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is.
• Eerder gebruik van een van de volgende voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct: konijn anti-thymocyt globuline (rATG) of varken anti-lymfocyt globuline (pALG); alemtuzumab; of medium- tot hoge-dosis cyclofosfamide (≥30-45 mg/kg/dag).
• Eerder gebruik van standaarddosis ciclosporine of standaarddosis TPO-RA gedurende meer dan 1 maand voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct.
• Bloeding en/of infectie die ondanks standaardtherapie voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct ongecontroleerd blijven.
• Actieve CMV- of EBV-infectie.
• Voorgeschiedenis van, of gelijktijdige aanwezigheid van: Positieve humane immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaamtest; Positieve hepatitis B oppervlakteantigeen (HBsAg), of positieve hepatitis B kernantilichaam (HBcAb) met HBV DNA boven de assay bovengrens van kwantificatie.
• Ongecontroleerde aandoeningen voor de eerste dosis van het onderzoeksproduct, inclusief: 1. Hypertensie: bloeddruk blijft ongecontroleerd ondanks levensstijlaanpassing en behandeling met twee of meer geschikt gedoseerde, verdraagbare antihypertensiva (inclusief diuretica) gedurende meer dan 1 maand, of vereist vier of meer antihypertensiva voor effectieve controle. 2. Ernstige aritmieën, zoals volledig linker bundeltakblok, atriumfibrilleren, of torsades de pointes. 3. Onstabiele angina. 4. Pulmonale hypertensie, gedefinieerd als geschatte pulmonale arteriële systolische druk (PASP) ≥ 60 mmHg door echocardiografie. 5. Actieve bloeding waarbij het maag-darmkanaal, luchtwegen, centrale zenuwstelsel of andere locaties betrokken zijn.
• Elke arteriële of veneuze trombose binnen 1 jaar voor de eerste dosis (exclusief volledig opgeloste diepe of oppervlakkige veneuze trombo-embolie), zoals myocardinfarct of longembolie.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voor de eerste dosis (exclusief genezen vroege tumoren zoals basaalcel- of plaveiseleel huidkanker, vroege papillaire schildklierkanker, oppervlakkige blaaskanker, cervix- of borstcarcinoom in situ, of gelokaliseerde prostaatkanker met Gleason-score <6).
• Zwangere of borstvoeding gevende.
• Aanwezigheid van contra-indicaties voor rATG, pALG, of ciclosporine.
• Eerdere behandeling met een JAK-remmer.
• Proefpersonen waarvan de onderzoeker van mening is dat er andere redenen zijn die hen ongeschikt maken voor opname in deze studie.