Sikkerhet og effekt av JAK1-hemmeren kombinert med intensiv immunsuppressiv behandling ved alvorlig aplastisk anemi

Fase Ib:

Inklusjonskriterier:

• Ifølge de kinesiske retningslinjene for diagnostisering og behandling av aplastisk anemi (2022-utgaven) og retningslinjene for diagnostisering og behandling av aplastisk anemi hos voksne: En retningslinje fra British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), er pasienten diagnostisert med primær ervervet AA og oppfyller diagnostiske kriterier for SAA.
• Deltakere har mottatt intensiv immunosuppressiv terapi kombinert med en TPO-reseptoragonist i standarddose i minst 4 måneder, men har ikke hatt respons eller har opplevd tilbakefall.
• Uegnet for eller uvillig til å gjennomgå allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon og mangler andre overlegne behandlingsalternativer.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG prestasjonsstatus ≤2
• Villig og i stand til å følge kravene for denne studien og skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

• Tilstedeværelse av et hvilket som helst annet primært eller sekundært benmargsviktssyndrom, inkludert men ikke begrenset til Fanconis anemi, myelodysplastisk syndrom (MDS), klonal cytopeni av ubestemt betydning, eller stor granulær lymfocytær leukemi.
• Benmargs retikulinfibrose ≥ grad 2
• Deltakere med en paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)-klon ≥ 50% eller med tegn på aktiv hemolyse.
• Tilstedeværelse av klonale cytogenetiske abnormaliteter karakteristiske for MDS, unntatt +8, del(20q), og -Y.
• Aktiv infeksjon innen 2 uker før første dose av undersøkelsesproduktet, inkludert bakterielle, virale eller soppinfeksjoner (vanlig forkjølelse og neglesopp unntatt). Enhver anti-infeksiøs behandling må være fullført minst 2 uker før dosering. Tidligere HIV-infeksjon eller HIV-antistoff positiv ved screening. Positiv treponemal antistoff for syfilis ved screening. Aktiv lungetuberkulose, definert som tegn på aktiv TB på brystbildediagnostikk eller andre relevante vurderinger innen 3 måneder før første dose eller under screening. Aktiv hepatitt ved screening, definert som: HBsAg positivitet; eller HBcAb positivitet med HBV DNA ≥ 30 IU/mL; eller HCV-antistoff positivitet med påviselig HCV RNA.
• Aktiv blødning som involverer gastrointestinalkanalen, luftveiene, sentralnervesystemet eller andre steder.
• Tidligere klinisk signifikante sykdommer som etter forskerens vurdering kan utgjore en risiko for deltakerens sikkerhet hvis de inkluderes i studien, eller kan forstyrre vurderingen av effekt eller sikkerhet under studien, inkludert men ikke begrenset til: 1. Hjerte- og karsykdommer: historie innen det siste året av akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina, alvorlige arytmier (f.eks., hyppige multifokale ventrikulære ekstrasystoler, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer), kongestiv hjertesvikt, arteriell eller venøs trombose, eller New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hjertesvikt. 2. Historie med psykiske lidelser eller tilstedeværelse av alvorlig cerebrovaskulær sykdom eller kognitive følgetilstander.
• Behandling med mycofenolat mofetil, tacrolimus, sirolimus, syklofosfamid, anti-CD52 monoklonalt antistoff, eller andre lignende terapier innen 4 uker eller 5 halveringstider av første dose av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er kortest.
• Planlagt deltakelse i en annen klinisk studie, eller tidligere eksponering for undersøkelsesprodukter i en annen klinisk studie innen 4 uker eller innen 5 halveringstider av første dose av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er kortest.
• Mottatt levende attenuert vaksine innen 4 uker før første dose av undersøkelsesproduktet, planlagt administrering av levende attenuert vaksine under studien, eller mottatt COVID-19-vaksine innen 7 dager før dosering.
• Tidligere behandling med en JAK-hemmer.
• Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner som planlegger å bli gravide eller amme under studien; kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensial og mannlige deltakere hvis partnere har fruktbarhetspotensial som ikke samtykker til å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studieperioden (fra signering av ICF til 6 måneder etter siste dose av undersøkelsesproduktet), eller de som planlegger å donere eggceller eller sæd under studien.
• Deltakere som forskeren mener har andre grunner som gjør dem uegnet for inkludering i denne studien.

Fase II:

Inklusjonskriterier:

• Ifølge de kinesiske retningslinjene for diagnostisering og behandling av aplastisk anemi (2022-utgaven) og retningslinjene for diagnostisering og behandling av aplastisk anemi hos voksne: En retningslinje fra British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), er pasienten diagnostisert med primær ervervet AA og oppfyller diagnostiske kriterier for SAA.
• Oppfyller de diagnostiske kriteriene for alvorlig aplastisk anemi (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), som krever: 1. Benmargscellularitet mindre enn 25% av normal; hvis ≥ 25% men < 50%, må resterende hematopoietiske celler være < 30%. 2. Perifere blodverdier må oppfylle minst to av de følgende tre kriteriene: Absolutt neutrofilantall (ANC) < 0,5 × 10^9/L, Absolutt retikulocytantall < 60 × 10^9/L, Trombocyttall (PLT) < 20 × 10^9/L
• Uegnet for eller uvillig til å gjennomgå allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG prestasjonsstatus ≤2
• Villig og i stand til å følge kravene for denne studien og skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

• Tilstedeværelse av et hvilket som helst annet primært eller sekundært benmargsviktssyndrom, inkludert men ikke begrenset til Fanconis anemi, myelodysplastisk syndrom (MDS), klonal cytopeni av ubestemt betydning, eller stor granulær lymfocytær leukemi.
• Benmargs retikulinfibrose ≥ grad 2
• Deltakere med en paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)-klon ≥ 50% eller med tegn på aktiv hemolyse.
• Tilstedeværelse av klonale cytogenetiske abnormaliteter karakteristiske for MDS, unntatt +8, del(20q), og -Y.
• Deltakelse i en annen klinisk studie og bruk av undersøkelsesprodukter eller medisinske enheter innen 30 dager før første dose av undersøkelsesproduktet eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
• Tidligere bruk av noen av følgende før første dose av undersøkelsesproduktet: kanin anti-thymocytt globulin (rATG) eller grise anti-lymfocytt globulin (pALG); alemtuzumab; eller medium til hoy dose syklofosfamid (≥30-45 mg/kg/dag).
• Tidligere bruk av standarddose syklosporin eller standarddose TPO-RA i mer enn 1 måned før første dose av undersøkelsesproduktet.
• Blødning og/eller infeksjon som forblir ukontrollert til tross for å ha mottatt standardbehandling før første dose av undersøkelsesproduktet.
• Aktiv CMV- eller EBV-infeksjon.
• Historie med, eller samtidig tilstedeværelse av: Positivt human immundefektvirus (HIV)-antistofftest; Positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg), eller positivt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) med HBV DNA over assayens øvre kvantifiseringsgrense.
• Ukontrollerte tilstander før første dose av undersøkelsesproduktet, inkludert: 1. Hypertensjon: blodtrykket forblir ukontrollert til tross for livsstilsendringer og behandling med to eller flere passende doserte, tolerable antihypertensive legemidler (inkludert diuretika) i mer enn 1 måned, eller som krever fire eller flere antihypertensive legemidler for effektiv kontroll. 2. Alvorlige arytmier, som fullstendig venstre grenblokade, atrieflimmer, eller torsades de pointes. 3. Ustabil angina. 4. Lungehypertensjon, definert som estimert systolisk trykk i lungearterien (PASP) ≥ 60 mmHg ved ekkokardiografi. 5. Aktiv blødning som involverer gastrointestinalkanalen, luftveiene, sentralnervesystemet eller andre steder.
• Enhver arteriell eller venøs trombose innen 1 år før første dose (unntatt fullstendig oppløst dyp eller overfladisk venøs tromboembolisme), som hjerteinfarkt eller lungeemboli.
• Historie med andre maligne sykdommer innen 5 år før første dose (unntatt helbredede tidlige stadietumorer som basalcelle- eller planocellulært hudkreft, tidlig stadiet papillært skjoldbruskkreft, overfladisk blærekreft, cervikal eller brystkreft in situ, eller lokaliserte prostatakreft med Gleason score <6).
• Gravid eller amming.
• Tilstedeværelse av kontraindikasjoner mot rATG, pALG eller syklosporin.
• Tidligere behandling med en JAK-hemmer.
• Deltakere som forskeren mener har andre grunner som gjør dem uegnet for inkludering i denne studien.