Seguridad y eficacia del inhibidor de JAK1 combinado con inmunosupresión intensiva en la anemia aplásica grave

Fase Ib:

Criterios de inclusión:

• Según las Guías chinas para el diagnóstico y tratamiento de la anemia aplásica (edición 2022) y las Guías para el diagnóstico y manejo de la anemia aplásica en adultos: Una guía de la Sociedad Británica de Hematología (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), el paciente está diagnosticado con AA adquirida primaria y cumple los criterios diagnósticos para AAG.
• Los sujetos recibieron terapia inmunosupresora intensiva combinada con un agonista del receptor de TPO en dosis estándar durante al menos 4 meses, pero no respondieron o experimentaron recaída.
• No son aptos o no están dispuestos a someterse a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y carecen de otras opciones de tratamiento superiores.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤2
• Dispuestos y capaces de cumplir con los requisitos de este estudio y consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Presencia de cualquier otro síndrome de insuficiencia medular primario o secundario, incluidos, entre otros, anemia de Fanconi, síndrome mielodisplásico (SMD), citopenia clonal de significado indeterminado o leucemia linfocítica granular grande.
• Fibrosis de reticulina medular ≥ grado 2
• Sujetos con un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) ≥ 50% o con evidencia de hemólisis activa.
• Presencia de anomalías citogenéticas clonales características del SMD, excluyendo +8, del(20q) y -Y.
• Infección activa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación, incluidas infecciones bacterianas, virales o fúngicas (excluyendo resfriado común y onicomicosis). Cualquier tratamiento antiinfeccioso debe completarse al menos 2 semanas antes de la administración. Antecedentes de infección por VIH o anticuerpos contra el VIH positivos en el cribado. Anticuerpo treponémico positivo para sífilis en el cribado. Tuberculosis pulmonar activa, definida como evidencia de TB activa en imágenes torácicas u otras evaluaciones relevantes dentro de los 3 meses previos a la primera dosis o durante el cribado. Hepatitis activa en el cribado, definida como: positividad para HBsAg; o positividad para HBcAb con ADN del VHB ≥ 30 UI/mL; o anticuerpos contra el VHC positivos con ARN del VHC detectable.
• Sangrado activo que involucre el tracto gastrointestinal, respiratorio, sistema nervioso central u otros sitios.
• Antecedentes de enfermedades clínicamente significativas que, en opinión del investigador, puedan suponer un riesgo para la seguridad del participante si se incluye en el estudio, o puedan interferir con la evaluación de eficacia o seguridad durante el estudio, incluidos, entre otros: 1. Enfermedades cardiovasculares: antecedentes en el último año de infarto agudo de miocardio o angina inestable, arritmias graves (p. ej., extrasístoles ventriculares multifocales frecuentes, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular), insuficiencia cardíaca congestiva, trombosis arterial o venosa, o insuficiencia cardíaca clase III-IV de la Asociación de Nueva York (NYHA). 2. Antecedentes de trastornos psiquiátricos o presencia de enfermedad cerebrovascular grave o secuelas cognitivas.
• Tratamiento con micofenolato mofetilo, tacrolimus, sirolimus, ciclofosfamida, anticuerpo monoclonal anti-CD52 u otras terapias similares dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de la primera dosis del producto en investigación, lo que sea más corto.
• Participación planificada en otro ensayo clínico, o exposición previa a productos en investigación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas o dentro de las 5 vidas medias de la primera dosis del producto en investigación, lo que sea más corto.
• Recibió una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación, administración planificada de una vacuna atenuada viva durante el estudio, o recibió una vacuna contra la COVID-19 dentro de los 7 días previos a la administración.
• Tratamiento previo con un inhibidor de JAK.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planean quedar embarazadas o amamantar durante el estudio; participantes femeninas con potencial reproductivo y participantes masculinos cuyas parejas tienen potencial reproductivo que no aceptan usar anticoncepción altamente efectiva durante todo el período del estudio (desde la firma del ICF hasta 6 meses después de la última dosis del producto en investigación), o aquellos que planean donar ovocitos o esperma durante el estudio.
• Sujetos que el investigador cree que tienen otras razones que los hacen no aptos para ser incluidos en este estudio.

Fase II:

Criterios de inclusión:

• Según las Guías chinas para el diagnóstico y tratamiento de la anemia aplásica (edición 2022) y las Guías para el diagnóstico y manejo de la anemia aplásica en adultos: Una guía de la Sociedad Británica de Hematología (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), el paciente está diagnosticado con AA adquirida primaria y cumple los criterios diagnósticos para AAG.
• Cumple los criterios diagnósticos de anemia aplásica grave (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), que requieren: 1. Celularidad medular inferior al 25% de lo normal; si ≥ 25% pero < 50%, las células hematopoyéticas residuales deben ser < 30%. 2. Los recuentos sanguíneos periféricos deben cumplir al menos dos de los siguientes tres criterios: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 0,5 × 10^9/L, Recuento absoluto de reticulocitos < 60 × 10^9/L, Recuento de plaquetas (PLT) < 20 × 10^9/L
• No son aptos o no están dispuestos a someterse a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤2
• Dispuestos y capaces de cumplir con los requisitos de este estudio y consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Presencia de cualquier otro síndrome de insuficiencia medular primario o secundario, incluidos, entre otros, anemia de Fanconi, síndrome mielodisplásico (SMD), citopenia clonal de significado indeterminado o leucemia linfocítica granular grande.
• Fibrosis de reticulina medular ≥ grado 2
• Sujetos con un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) ≥ 50% o con evidencia de hemólisis activa.
• Presencia de anomalías citogenéticas clonales características del SMD, excluyendo +8, del(20q) y -Y.
• Participación en otro ensayo clínico y uso de productos en investigación o dispositivos médicos dentro de los 30 días previos a la primera dosis del producto en investigación o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo.
• Uso previo de cualquiera de los siguientes antes de la primera dosis del producto en investigación: globulina antitimocítica de conejo (rATG) o globulina antilinfocítica porcina (pALG); alemtuzumab; o ciclofosfamida en dosis medias a altas (≥30-45 mg/kg/día).
• Uso previo de ciclosporina en dosis estándar o TPO-RA en dosis estándar durante más de 1 mes antes de la primera dosis del producto en investigación.
• Sangrado y/o infección que permanecen no controlados a pesar de recibir terapia estándar antes de la primera dosis del producto en investigación.
• Infección activa por CMV o EBV.
• Antecedentes de, o presencia concurrente de: Prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva; Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo, o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo con ADN del VHB por encima del límite superior de cuantificación del ensayo.
• Condiciones no controladas antes de la primera dosis del producto en investigación, incluidas: 1. Hipertensión: la presión arterial permanece no controlada a pesar de modificaciones del estilo de vida y tratamiento con dos o más fármacos antihipertensivos en dosis apropiadas y tolerables (incluidos diuréticos) durante más de 1 mes, o que requieren cuatro o más fármacos antihipertensivos para un control efectivo. 2. Arritmias graves, como bloqueo completo de rama izquierda, fibrilación auricular o torsades de pointes. 3. Angina inestable. 4. Hipertensión pulmonar, definida como presión arterial sistólica pulmonar estimada (PASP) ≥ 60 mmHg por ecocardiografía. 5. Sangrado activo que involucre el tracto gastrointestinal, respiratorio, sistema nervioso central u otros sitios.
• Cualquier trombosis arterial o venosa dentro del año previo a la primera dosis (excluyendo tromboembolismo venoso profundo o superficial completamente resuelto), como infarto de miocardio o embolia pulmonar.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años previos a la primera dosis (excluyendo tumores en estadios tempranos curados, como cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de tiroides papilar en estadio temprano, cáncer de vejiga superficial, carcinoma cervical o mamario in situ, o cáncer de próstata localizado con puntuación de Gleason <6).
• Embarazo o lactancia.
• Presencia de contraindicaciones para rATG, pALG o ciclosporina.
• Tratamiento previo con un inhibidor de JAK.
• Sujetos que el investigador cree que tienen otras razones que los hacen no aptos para ser incluidos en este estudio.