Безопасность и эффективность ингибитора JAK1 в комбинации с интенсивной иммуносупрессивной терапией при тяжелой апластической анемии

Фаза Ib:

Критерии включения:

• Согласно Китайским рекомендациям по диагностике и лечению апластической анемии (издание 2022 г.) и Рекомендациям по диагностике и ведению взрослых пациентов с апластической анемией: Руководство Британского общества гематологии (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), пациент диагностирован с первичной приобретенной АА и соответствует диагностическим критериям ТАА.
• Субъекты получали интенсивную иммуносупрессивную терапию в комбинации с агонистом рецептора ТПО в стандартной дозе не менее 4 месяцев, но не ответили на лечение или испытали рецидив.
• Непригодность или нежелание проходить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и отсутствие других превосходящих вариантов лечения.
• Возраст ≥ 18 лет
• Общее состояние по шкале ECOG ≤2
• Готовность и способность соблюдать требования данного исследования и предоставить письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

• Наличие любого другого первичного или вторичного синдрома недостаточности костного мозга, включая, но не ограничиваясь, анемией Фанкони, миелодиспластическим синдромом (МДС), клональной цитопенией неопределенной значимости или крупнозернистым лимфоцитарным лейкозом.
• Ретикулиновый фиброз костного мозга ≥ 2 степени
• Субъекты с клоном пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) ≥ 50% или с признаками активного гемолиза.
• Наличие клональных цитогенетических аномалий, характерных для МДС, за исключением +8, del(20q) и -Y.
• Активная инфекция в течение 2 недель до первого введения исследуемого продукта, включая бактериальные, вирусные или грибковые инфекции (исключая обычную простуду и онихомикоз). Любое противомикробное лечение должно быть завершено не менее чем за 2 недели до введения. История ВИЧ-инфекции или положительный результат на антитела к ВИЧ при скрининге. Положительный результат на трепонемные антитела к сифилису при скрининге. Активный туберкулез легких, определяемый как признаки активного ТБ при визуализации грудной клетки или других соответствующих оценках в течение 3 месяцев до первого введения или во время скрининга. Активный гепатит при скрининге, определяемый как: положительный HBsAg; или положительный HBcAb с ДНК HBV ≥ 30 МЕ/мл; или положительный результат на антитела к HCV с определяемой РНК HCV.
• Активное кровотечение, затрагивающее желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, центральную нервную систему или другие участки.
• История клинически значимых заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут представлять риск для безопасности участника при включении в исследование или могут мешать оценке эффективности или безопасности во время исследования, включая, но не ограничиваясь: 1. Сердечно-сосудистые заболевания: история в течение последнего года острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии, тяжелых аритмий (например, частые мультифокальные желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), застойной сердечной недостаточности, артериального или венозного тромбоза или сердечной недостаточности III-IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). 2. История психических расстройств или наличие тяжелого цереброваскулярного заболевания или когнитивных последствий.
• Лечение микофенолата мофетилом, такролимусом, сиролимусом, циклофосфамидом, анти-CD52 моноклональным антителом или другими подобными терапиями в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до первого введения исследуемого продукта, в зависимости от того, что короче.
• Планируемое участие в другом клиническом исследовании или предшествующее воздействие исследуемых продуктов в другом клиническом исследовании в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения до первого введения исследуемого продукта, в зависимости от того, что короче.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первого введения исследуемого продукта, планируемое введение живой аттенуированной вакцины во время исследования или получение вакцины против COVID-19 в течение 7 дней до введения.
• Предыдущее лечение ингибитором JAK.
• Беременные или кормящие женщины, или женщины, планирующие беременность или грудное вскармливание во время исследования; женщины детородного потенциала и мужчины, партнерши которых имеют детородный потенциал, которые не согласны использовать высокоэффективную контрацепцию на протяжении всего периода исследования (с момента подписания ИДС до 6 месяцев после последнего введения исследуемого продукта), или те, кто планирует сдавать яйцеклетки или сперму во время исследования.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, имеют другие причины, делающие их непригодными для включения в данное исследование.

Фаза II:

Критерии включения:

• Согласно Китайским рекомендациям по диагностике и лечению апластической анемии (издание 2022 г.) и Рекомендациям по диагностике и ведению взрослых пациентов с апластической анемией: Руководство Британского общества гематологии (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), пациент диагностирован с первичной приобретенной АА и соответствует диагностическим критериям ТАА.
• Соответствует диагностическим критериям тяжелой апластической анемии (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), которые требуют: 1. Клеточность костного мозга менее 25% от нормы; если ≥ 25%, но < 50%, остаточные гемопоэтические клетки должны составлять < 30%. 2. Показатели периферической крови должны соответствовать как минимум двум из следующих трех критериев: Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) < 0,5 × 10^9/л, Абсолютное количество ретикулоцитов < 60 × 10^9/л, Количество тромбоцитов (ТР) < 20 × 10^9/л
• Непригодность или нежелание проходить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
• Возраст ≥ 18 лет
• Общее состояние по шкале ECOG ≤2
• Готовность и способность соблюдать требования данного исследования и предоставить письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

• Наличие любого другого первичного или вторичного синдрома недостаточности костного мозга, включая, но не ограничиваясь, анемией Фанкони, миелодиспластическим синдромом (МДС), клональной цитопенией неопределенной значимости или крупнозернистым лимфоцитарным лейкозом.
• Ретикулиновый фиброз костного мозга ≥ 2 степени
• Субъекты с клоном пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) ≥ 50% или с признаками активного гемолиза.
• Наличие клональных цитогенетических аномалий, характерных для МДС, за исключением +8, del(20q) и -Y.
• Участие в другом клиническом исследовании и использование исследуемых продуктов или медицинских изделий в течение 30 дней до первого введения исследуемого продукта или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что длиннее.
• Предыдущее использование любого из следующего до первого введения исследуемого продукта: кроличьего антитимоцитарного глобулина (крАТГ) или свиного антилимфоцитарного глобулина (свАЛГ); алемтузумаба; или циклофосфамида в средней или высокой дозе (≥30-45 мг/кг/день).
• Предыдущее использование циклоспорина в стандартной дозе или агониста рецептора ТПО в стандартной дозе более 1 месяца до первого введения исследуемого продукта.
• Кровотечение и/или инфекция, которые остаются неконтролируемыми, несмотря на получение стандартной терапии до первого введения исследуемого продукта.
• Активная ЦМВ или ЭБВ инфекция.
• История или одновременное наличие: Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), или положительный антитела к ядерному антигену гепатита В (HBcAb) с ДНК HBV выше верхнего предела количественного определения анализа.
• Неконтролируемые состояния до первого введения исследуемого продукта, включая: 1. Гипертония: артериальное давление остается неконтролируемым, несмотря на изменение образа жизни и лечение двумя или более соответствующими дозами переносимых антигипертензивных препаратов (включая диуретики) более 1 месяца, или требующее четырех или более антигипертензивных препаратов для эффективного контроля. 2. Тяжелые аритмии, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, фибрилляция предсердий или пируэтная тахикардия. 3. Нестабильная стенокардия. 4. Легочная гипертензия, определяемая как расчетное систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) ≥ 60 мм рт.ст. по данным эхокардиографии. 5. Активное кровотечение, затрагивающее желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, центральную нервную систему или другие участки.
• Любой артериальный или венозный тромбоз в течение 1 года до первого введения (исключая полностью разрешенный глубокий или поверхностный венозный тромбоэмболизм), такой как инфаркт миокарда или тромбоэмболия легочной артерии.
• История других злокачественных новообразований в течение 5 лет до первого введения (исключая излеченные ранние стадии опухолей, такие как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, ранняя стадия папиллярного рака щитовидной железы, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ шейки матки или молочной железы, или локализованный рак простаты со счетом Глисона <6).
• Беременность или грудное вскармливание.
• Наличие противопоказаний к крАТГ, свАЛГ или циклоспорину.
• Предыдущее лечение ингибитором JAK.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, имеют другие причины, делающие их непригодными для включения в данное исследование.