Sicurezza ed Efficacia dell'Inibitore JAK1 in Combinazione con la Terapia Immunosoppressiva Intensiva nell'Anemia Aplastica Grave

Fase Ib:

Criteri di inclusione:

• Secondo le Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento dell'anemia aplastica (Edizione 2022) e le Linee guida per la diagnosi e la gestione dell'anemia aplastica dell'adulto: una linea guida della British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), il paziente è diagnosticato con AA acquisita primaria e soddisfa i criteri diagnostici per SAA.
• I soggetti hanno ricevuto terapia immunosoppressiva intensiva combinata con un agonista del recettore della TPO a dose standard per almeno 4 mesi ma non hanno risposto o hanno avuto una recidiva.
• Non idonei per o non disposti a sottoporsi a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche e privi di altre opzioni terapeutiche superiori.
• Età ≥ 18 anni
• Stato di performance ECOG ≤2
• Disposti e in grado di rispettare i requisiti per questo studio e consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Presenza di qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare primaria o secondaria, inclusi ma non limitati a anemia di Fanconi, sindrome mielodisplastica (MDS), citopenia clonale di significato indeterminato o leucemia a grandi linfociti granulari.
• Fibrosi reticolare midollare ≥ grado 2
• Soggetti con clone di emoglobinuria parossistica notturna (PNH) ≥ 50% o con evidenza di emolisi attiva.
• Presenza di anomalie citogenetiche clonali caratteristiche della MDS, escluse +8, del(20q) e -Y.
• Infezione attiva entro 2 settimane prima della prima somministrazione del prodotto in studio, inclusi infezioni batteriche, virali o fungine (escluse raffreddore comune e onicomicosi). Qualsiasi trattamento anti-infettivo deve essere completato almeno 2 settimane prima della somministrazione. Storia di infezione da HIV o anticorpi anti-HIV positivi allo screening. Anticorpi treponemici positivi per la sifilide allo screening. Tubercolosi polmonare attiva, definita come evidenza di TB attiva in imaging toracico o altre valutazioni rilevanti entro 3 mesi prima della prima somministrazione o durante lo screening. Epatite attiva allo screening, definita come: positività per HBsAg; o positività per HBcAb con DNA dell'HBV ≥ 30 IU/mL; o positività per anticorpi anti-HCV con RNA dell'HCV rilevabile.
• Sanguinamento attivo che coinvolge il tratto gastrointestinale, le vie respiratorie, il sistema nervoso centrale o altri siti.
• Storia di malattie clinicamente significative che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono rappresentare un rischio per la sicurezza del partecipante se arruolato nello studio, o possono interferire con la valutazione dell'efficacia o della sicurezza durante lo studio, inclusi ma non limitati a: 1. Malattie cardiovascolari: storia nell'ultimo anno di infarto miocardico acuto o angina instabile, aritmie gravi (es., extrasistoli ventricolari multifocali frequenti, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare), insufficienza cardiaca congestizia, trombosi arteriosa o venosa, o insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA). 2. Storia di disturbi psichiatrici o presenza di malattia cerebrovascolare grave o sequele cognitive.
• Trattamento con micofenolato mofetile, tacrolimus, sirolimus, ciclofosfamide, anticorpo monoclonale anti-CD52 o altre terapie simili entro 4 settimane o 5 emivite dalla prima dose del prodotto in studio, a seconda di quale sia più breve.
• Pianificazione di partecipare a un altro studio clinico, o precedente esposizione a prodotti in studio in un altro studio clinico entro 4 settimane o entro 5 emivite dalla prima dose del prodotto in studio, a seconda di quale sia più breve.
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto in studio, pianificata somministrazione di un vaccino vivo attenuato durante lo studio, o ricezione di un vaccino COVID-19 entro 7 giorni prima della somministrazione.
• Precedente trattamento con un inibitore di JAK.
• Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che pianificano una gravidanza o l'allattamento durante lo studio; partecipanti di sesso femminile in età fertile e partecipanti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile che non accettano di utilizzare una contraccezione altamente efficace per l'intero periodo dello studio (dalla firma dell'ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto in studio), o coloro che pianificano di donare ovociti o sperma durante lo studio.
• Soggetti che lo sperimentatore ritiene abbiano altri motivi che li rendono non idonei per l'inclusione in questo studio.

Fase II:

Criteri di inclusione:

• Secondo le Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento dell'anemia aplastica (Edizione 2022) e le Linee guida per la diagnosi e la gestione dell'anemia aplastica dell'adulto: una linea guida della British Society for Haematology (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), il paziente è diagnosticato con AA acquisita primaria e soddisfa i criteri diagnostici per SAA.
• Soddisfa i criteri diagnostici per l'anemia aplastica grave (Br J Haematol. 2024; 204: 784-804), che richiedono: 1. Cellularità midollare inferiore al 25% del normale; se ≥ 25% ma < 50%, le cellule ematopoietiche residue devono essere < 30%. 2. Le conte ematiche periferiche devono soddisfare almeno due dei seguenti tre criteri: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 0,5 × 10^9/L, Conta assoluta dei reticolociti < 60 × 10^9/L, Conta piastrinica (PLT) < 20 × 10^9/L
• Non idonei per o non disposti a sottoporsi a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• Età ≥ 18 anni
• Stato di performance ECOG ≤2
• Disposti e in grado di rispettare i requisiti per questo studio e consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Presenza di qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare primaria o secondaria, inclusi ma non limitati a anemia di Fanconi, sindrome mielodisplastica (MDS), citopenia clonale di significato indeterminato o leucemia a grandi linfociti granulari.
• Fibrosi reticolare midollare ≥ grado 2
• Soggetti con clone di emoglobinuria parossistica notturna (PNH) ≥ 50% o con evidenza di emolisi attiva.
• Presenza di anomalie citogenetiche clonali caratteristiche della MDS, escluse +8, del(20q) e -Y.
• Partecipazione a un altro studio clinico e uso di prodotti in studio o dispositivi medici entro 30 giorni prima della prima dose del prodotto in studio o entro 5 emivite del prodotto in studio, a seconda di quale sia più lungo.
• Uso precedente di uno dei seguenti prima della prima dose del prodotto in studio: globulina anti-timocita di coniglio (rATG) o globulina anti-linfocitaria suina (pALG); alemtuzumab; o ciclofosfamide a dosi medio-alte (≥30-45 mg/kg/giorno).
• Uso precedente di ciclosporina a dose standard o TPO-RA a dose standard per più di 1 mese prima della prima dose del prodotto in studio.
• Sanguinamento e/o infezione che rimangono non controllati nonostante la terapia standard prima della prima dose del prodotto in studio.
• Infezione attiva da CMV o EBV.
• Storia di, o presenza concomitante di: Test positivo per anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo, o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) positivo con DNA dell'HBV superiore al limite superiore di quantificazione del test.
• Condizioni non controllate prima della prima dose del prodotto in studio, inclusi: 1. Ipertensione: la pressione sanguigna rimane non controllata nonostante modifiche dello stile di vita e trattamento con due o più farmaci antiipertensivi (inclusi diuretici) appropriatamente dosati e tollerabili per più di 1 mese, o che richiedono quattro o più farmaci antiipertensivi per un controllo efficace. 2. Aritmie gravi, come blocco di branca sinistro completo, fibrillazione atriale o torsione di punta. 3. Angina instabile. 4. Ipertensione polmonare, definita come pressione sistolica dell'arteria polmonare stimata (PASP) ≥ 60 mmHg all'ecocardiografia. 5. Sanguinamento attivo che coinvolge il tratto gastrointestinale, le vie respiratorie, il sistema nervoso centrale o altri siti.
• Qualsiasi trombosi arteriosa o venosa entro 1 anno prima della prima dose (escluse tromboembolie venose profonde o superficiali completamente risolte), come infarto miocardico o embolia polmonare.
• Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima della prima dose (esclusi tumori in stadio iniziale curati come carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, carcinoma papillare della tiroide in stadio iniziale, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o della mammella, o carcinoma prostatico localizzato con punteggio di Gleason <6).
• Gravidanza o allattamento.
• Presenza di controindicazioni a rATG, pALG o ciclosporina.
• Precedente trattamento con un inibitore di JAK.
• Soggetti che lo sperimentatore ritiene abbiano altri motivi che li rendono non idonei per l'inclusione in questo studio.