Hodnocení životaschopnosti pomocí flavinmononukleotidu (FMN) měřeného v perfuzátu a žluči během normotermické perfuze přístrojem

Okamžitá identifikace životaschopnosti štěpu je klíčová pro bezpečné rozšíření dárcovského fondu. Různé strategie testování životaschopnosti při normotermické perfuzi na přístroji (NMP) popsaly skupiny ze Spojeného království, Nizozemska, Rakouska, Spojených států a Švýcarska. Obecně strategie NMP využívají klinická pozorování, perfuzní podmínky a analýzu perfuzátu a žluče včetně clearance laktátu, pH, využití/opětovného vychytávání glukózy a dalších. V současné době neexistuje shoda ohledně parametrů životaschopnosti nebo určitých prahových hodnot, i když clearance laktátu a klinické pozorování se zdají být v současné době nejpoužívanějšími kritérii.

Hodnocení životaschopnosti bylo popsáno u štěpů ošetřených hypoxickou okysličenou perfuzí (HOPE), převážně zaměřené na flavinmononukleotid (FMN), marker mitochondriálního poškození pocházejícího z mitochondriálního komplexu 1. Bylo prokázáno, že FMN se uvolňuje do perfuzátu při reoxygenaci dříve ischemických tkání a dobře koreluje s po transplantaci komplikacemi a předpovídá ztrátu štěpu nad určitými prahovými hodnotami perfuzátu získanými během HOPE. To vedlo ke zlepšení ztráty štěpu a snížení klinicky relevantních neanastomotických striktur (NAS) s HOPE navzdory použití jater od dárců po srdeční smrti s rozšířenými kritérii (jakýkoli věk dárce až 100 let, staří dárci, >30 minut funkční tepelné ischemie dárce (fDWIT), až 8 hodin statického chladného skladování před HOPE, makrosteatóza) v Evropě. Skupina Dr. Schlegela nedávno validovala předchozí prahové hodnoty v celém centru a mezinárodně opakovaně prokázala korelaci mezi FMN v perfuzátu a klinicky relevantními výsledky po transplantaci jater.

Naše skupina zkoumala užitečnost FMN v perfuzátu získaného během NMP pomocí zařízení OrganOx metra pro predikci ztráty štěpu a komplikací. Konkrétně zjišťujeme, že FMN předpovídá NAS, celkové komplikace a ztrátu štěpu po transplantaci. Možná nejpůsobivěji zjišťujeme, že kvantitativní měření FMN může předpovědět nejen binární komplikace, ale také závažnost takových komplikací u perfundovaných štěpů. Dále zjišťujeme, že typické parametry jako laktát, glukóza a chemie žluče jsou špatně korelovány s po transplantaci výsledky.

Nakonec naše skupina validovala FMN měřený ve žluči jako doplněk k identifikaci poškození žlučových cest jak v binárním, tak v kvantitativním smyslu, konkrétně předpovídající žlučové komplikace s různou klinickou závažností a potřebou intervencí.

Toto je multicentrická observační validační studie. Odhadujeme, že bude zapotřebí 850 pacientů z 10-15 studijních míst, aby se potvrdilo FMN jako marker životaschopnosti během NMP. Přibližně 250 pacientů bude zařazeno z Cleveland Clinic, retrospektivně i prospektivně, od 22. října 2022 do 31. prosince 2027.

- Primárním cílem této studie je potvrdit a validovat schopnost flavinmononukleotidu (FMN) jako markeru budoucí životaschopnosti štěpu. Celkově usilujeme o 10 až 15 zúčastněných center, jak v USA, tak ve Velké Británii, využívajících normotermickou perfuzi na přístroji zpět do základny s přístrojem OrganOx metra.

Primární koncový bod: Funkčnost štěpu až 1 rok po transplantaci, měřená pomocí FMN v perfuzátu, FMN ve žluči a korelace FMN v perfuzátu + žluči s životaschopností štěpu (primární nefunkce (PNF), neanastomotická striktura (NAS), další související ztráta štěpu - cenzurovaná úmrtím).

Sekundární koncové body:

• Klinicky významné neanastomotické striktury (NAS vyžadující intervenci).
• Všechny žlučové komplikace, včetně AS, NAS, úniků žluče
• Klinicky významné NAS vedoucí ke ztrátě štěpu
• Počet intervencí potřebných na NAS
• Komplikace podle stupně Clavien-Dindo a komplexního indexu komplikací (CCI)
• Primární nefunkce (PNF), časná dysfunkce alograftu (EAD)
• Trombóza jaterní tepny (HAT) a další vaskulární komplikace
• Akutní poškození ledvin (AKI), náhradní léčba ledvin (RRT)
• Akutní buněčné odmítnutí, počet biopsií, počet epizod odmítnutí a závažnost
• Ztráta štěpu, ztráta štěpu cenzurovaná úmrtím, úmrtí příjemce, časy a příčiny