Avaliação da Viabilidade Usando Mononucleótido de Flavina (FMN) Medido no Perfusato e na Bílis Durante a Perfusão Normotérmica por Máquina

A identificação em tempo real da viabilidade do enxerto é crucial para a expansão segura do conjunto de dadores. Diferentes estratégias para testes de viabilidade na Perfusão Normotérmica por Máquina (NMP) foram descritas por grupos do Reino Unido, Países Baixos, Áustria, Estados Unidos e Suíça. Em geral, as estratégias em NMP utilizam observações clínicas, condições de perfusão, mais análises do perfusato e da bílis, incluindo a depuração do lactato, pH, utilização/recaptação de glucose e mais. Atualmente, não há consenso sobre os parâmetros de viabilidade ou certos limiares, embora a depuração do lactato e a observação clínica pareçam ser os critérios mais amplamente utilizados no momento.

A avaliação da viabilidade foi relatada para enxertos tratados com Perfusão Hipoxémica Oxigenada (HOPE), centrada principalmente no Mononucleótido de Flavina (FMN), um marcador de lesão mitocondrial originário do Complexo 1 mitocondrial. Foi demonstrado que o FMN é libertado para o perfusato na reoxigenação de tecidos previamente isquémicos e correlaciona-se bem com complicações pós-transplante e prevê a perda do enxerto para além de certos limiares de perfusato obtidos durante a HOPE. Isto levou a melhorias na perda do enxerto e redução de estenoses não anastomóticas clinicamente relevantes (NAS) com HOPE, apesar da utilização de fígados de dador após paragem cardíaca (DCD) de critérios alargados (qualquer idade do dador até 100 anos, dadores idosos, >30min de tempo de isquémia quente funcional do dador (fDWIT), até 8 horas de armazenamento estático a frio antes da HOPE, macroesteatose) na Europa. O grupo do Dr. Schlegel validou recentemente limiares anteriores em todo o centro e internacionalmente, mostrando repetidamente a correlação entre o FMN do perfusato e os resultados clinicamente relevantes pós-transplante hepático (LT).

O nosso grupo investigou a utilidade do FMN do perfusato obtido durante a NMP utilizando o dispositivo OrganOx metra para prever a perda do enxerto e complicações. Especificamente, descobrimos que o FMN prevê NAS, complicações gerais e perda do enxerto após o transplante. Talvez mais impressionante, descobrimos que a medição quantitativa do FMN pode prever não apenas complicações binárias, mas também a gravidade de tais complicações em enxertos perfundidos. Descobrimos ainda que parâmetros típicos, como lactato, glucose e química da bílis, estão pouco correlacionados com os resultados pós-transplante.

Finalmente, o nosso grupo validou o FMN medido na bílis como um complemento para identificar lesão biliar tanto num sentido binário como quantitativo, prevendo especificamente complicações biliares com diferentes gravidades clínicas e necessidade de intervenções.

Este é um estudo de validação observacional multicêntrico. Estimamos que serão necessários 850 doentes em 10-15 locais de estudo para confirmar o FMN como um marcador de viabilidade durante a NMP. Cerca de 250 doentes serão recrutados da Cleveland Clinic, tanto retrospetiva como prospetivamente, de 22 de outubro de 2022 a 31 de dezembro de 2027.

- O objetivo principal deste estudo é confirmar e validar a capacidade do Mononucleótido de Flavina (FMN) como um marcador de viabilidade futura do enxerto. Pretendemos, no total, 10 a 15 centros participantes, tanto nos EUA como no Reino Unido, utilizando perfusão normotérmica por máquina de retorno à base com o dispositivo OrganOx metra.

Ponto Final Primário: Funcionalidade do enxerto até 1 ano pós-transplante, medida pelo FMN do perfusato, FMN da bílis e correlação do FMN do perfusato + bílis com a viabilidade do enxerto (Não função primária (PNF), estenose não anastomótica (NAS), outras perdas de enxerto relacionadas - censuradas por morte).

Pontos Finais Secundários:

• Estenoses não anastomóticas clinicamente significativas (NAS que requerem intervenção).
• Todas as complicações biliares, incluindo AS, NAS, fugas biliares
• NAS clinicamente significativas que levam à perda do enxerto
• Número de intervenções necessárias por NAS
• Complicações de acordo com a classificação de Clavien-Dindo e o Índice de Complicações Abrangente (CCI)
• Não função primária (PNF), disfunção precoce do aloenxerto (EAD)
• Trombose da artéria hepática (HAT) e outras complicações vasculares
• Lesão renal aguda (AKI), terapia de substituição renal (RRT)
• Rejeição celular aguda, número de biópsias, número de episódios de rejeição e gravidade
• Perda do enxerto, perda do enxerto censurada por morte, morte do recetor, tempos e causas