Levedyktighetsvurdering ved bruk av flavinmononukleotid (FMN) målt i perfusat og galle under normoterm maskinperfusjon

Realtidsidentifisering av transplantatlevende evne er avgjørende for en sikker utvidelse av donorpoolen. Forskjellige strategier for levedyktighetstesting i normotermisk maskinperfusjon (NMP) er beskrevet av grupper fra Storbritannia, Nederland, Østerrike, USA og Sveits. Generelt bruker strategier i NMP kliniske observasjoner, perfusjonsforhold, samt perfusat- og galleanalyser inkludert laktatklarering, pH, glukoseutnyttelse/gjenopptak og mer. For øyeblikket er det ingen konsensus for levedyktighetsparametre eller visse terskler, selv om laktatklarering og klinisk observasjon synes å være de mest brukte kriteriene for tiden.

Levedyktighetsvurdering er rapportert for hypoterm oksygenert perfusjon (HOPE)-behandlede transplantater, hovedsakelig sentrert rundt Flavin Mononukleotid (FMN), en markør for mitokondriell skade som stammer fra mitokondriell kompleks 1. FMN ble vist å frigjøres til perfusat ved reoksygenering av tidligere iskemiske vev og korrelerer godt med posttransplantasjonskomplikasjoner og forutsier transplantattap utover visse perfusatterskler oppnådd under HOPE. Dette har ført til forbedringer i transplantattap og reduksjon av klinisk relevante ikke-anastomotiske strikturer (NAS) med HOPE til tross for bruk av utvidede kriterier DCD-lever (enhver donor alder opp til 100 år, gamle donorer, >30 min funksjonell donor varm iskemisk tid (fDWIT), opptil 8 timer statisk kald lagring før HOPE, makrosteatose) i Europa. Dr. Schlegels gruppe har nylig validert tidligere terskler senter- og internasjonalt gjentatte ganger som viser korrelasjonen mellom perfusat FMN og klinisk relevante post-LT-utfall.

Vår gruppe har undersøkt nytten av perfusat FMN oppnådd under NMP ved bruk av OrganOx metra-enheten som forutsier transplantattap og komplikasjoner. Spesifikt finner vi at FMN forutsier NAS, generelle komplikasjoner og transplantattap etter transplantasjon. Kanskje mest imponerende finner vi at kvantitativ måling av FMN kan forutsi ikke bare binære komplikasjoner, men også alvorlighetsgraden av slike komplikasjoner i perfunderte transplantater. Vi finner videre at typiske parametere som laktat, glukose og gallekjemi er dårlig korrelert med post-transplantasjonsutfall.

Til slutt har vår gruppe validert FMN målt i galle som et tillegg for identifisering av galleskade i både en binær og kvantitativ forstand, spesifikt forutsier gallesykdommer med forskjellig klinisk alvorlighetsgrad og behov for intervensjoner.

Dette er en multikenter observasjonsvalideringsstudie. Vi estimerer at 850 pasienter vil være nødvendig på tvers av 10-15 studiesteder for å bekrefte FMN som en levedyktighetsmarkør under NMP. Omtrent 250 pasienter vil bli inkludert fra Cleveland Clinic, både retrospektivt og prospektivt, fra 22. oktober 2022 - 31. desember 2027.

- Hovedmålet med denne studien er å bekrefte og validere evnen til Flavin Mononukleotid (FMN) som en markør for fremtidig transplantatlevende evne. Vi sikter til totalt 10 til 15 deltakende sentre, både i USA og Storbritannia, ved bruk av tilbake-til-base normotermisk maskinperfusjon med OrganOx metra-enheten.

Primært endepunkt: Transplantatfunksjonalitet opp til 1 år etter transplantasjon, målt ved perfusat FMN, galle FMN og perfusat + galle FMN korrelasjon med transplantatlevende evne (Primær ikke-funksjon (PNF), ikke-anastomotisk striktur (NAS), annen relatert transplantattap - død sensurert).

Sekundære endepunkter:

• Klinisk signifikante ikke-anastomotiske strikturer (NAS som krever intervensjon).
• Alle gallesykdommer, inkludert AS, NAS, gallelækker
• Klinisk signifikante NAS som fører til transplantattap
• Antall intervensjoner som kreves per NAS
• Komplikasjoner i henhold til Clavien-Dindo-gradering og Comprehensive Complications Index (CCI)
• Primær ikke-funksjon (PNF), tidlig allograft dysfunksjon (EAD)
• Hepatisk arterietrombose (HAT) og andre vaskulære komplikasjoner
• Akutt nyreskade (AKI), nyreerstatningsterapi (RRT)
• Akutt cellulær avstøtning, antall biopsier, antall avstøtningshendelser og alvorlighetsgrad
• Transplantattap, død sensurert transplantattap, mottakerdød, tider og årsaker