Vitalitätsbewertung mittels Flavinmononukleotid (FMN) gemessen im Perfusat und in der Galle während der normothermen Maschinenperfusion

Die Echtzeit-Identifizierung der Transplantatviabilität ist entscheidend für die sichere Erweiterung des Spenderpools. Verschiedene Strategien für Viabilitätstests während der Normothermen Maschinenperfusion (NMP) wurden von Gruppen aus dem Vereinigten Königreich, den Niederlanden, Österreich, den Vereinigten Staaten und der Schweiz beschrieben. Im Allgemeinen nutzen Strategien in der NMP klinische Beobachtungen, Perfusionsbedingungen sowie Perfusat- und Gallenanalysen, einschließlich Laktat-Clearance, pH-Wert, Glukoseverwertung/-Wiederaufnahme und mehr. Derzeit besteht kein Konsens über Viabilitätsparameter oder bestimmte Schwellenwerte, obwohl Laktat-Clearance und klinische Beobachtung derzeit die am weitesten verbreiteten Kriterien zu sein scheinen.

Die Viabilitätsbewertung wurde für Hypotherme oxygenierte Perfusion (HOPE)-behandelte Transplantate berichtet, die sich hauptsächlich auf Flavinmononukleotid (FMN) konzentriert, einen Marker für mitochondriale Schäden, der aus mitochondrialem Komplex 1 stammt. Es wurde gezeigt, dass FMN bei der Reoxygenierung von zuvor ischämischem Gewebe in das Perfusat freigesetzt wird und gut mit posttransplantären Komplikationen korreliert sowie Transplantatverlust vorhersagt, wenn bestimmte während der HOPE ermittelte Perfusat-Schwellenwerte überschritten werden. Dies hat trotz der Verwendung von erweiterten Kriterien für DCD-Lebern (jegliches Spenderalter bis zu 100 Jahren, ältere Spender, >30 min funktionelle Spenderwarmischämiezeit (fDWIT), bis zu 8 Stunden statische Kaltlagerung vor HOPE, Makrosteatose) in Europa zu Verbesserungen beim Transplantatverlust und zur Reduktion klinisch relevanter nicht-anastomotischer Strikturen (NAS) mit HOPE geführt. Die Gruppe von Dr. Schlegel hat kürzlich frühere Schwellenwerte zentrumsweit und international validiert und wiederholt die Korrelation zwischen Perfusat-FMN und klinisch relevanten post-LT-Ergebnissen gezeigt.

Unsere Gruppe hat den Nutzen von während der NMP mit dem OrganOx metra-Gerät gewonnenem Perfusat-FMN zur Vorhersage von Transplantatverlust und Komplikationen untersucht. Insbesondere finden wir, dass FMN NAS, Gesamtkomplikationen und Transplantatverlust nach der Transplantation vorhersagt. Vielleicht am beeindruckendsten ist, dass wir feststellen, dass die quantitative Messung von FMN nicht nur binäre Komplikationen, sondern auch den Schweregrad solcher Komplikationen in perfundierten Transplantaten vorhersagen kann. Wir stellen weiterhin fest, dass typische Parameter wie Laktat, Glukose und Gallenchemie schlecht mit post-transplantären Ergebnissen korrelieren.

Schließlich hat unsere Gruppe FMN, das in der Galle gemessen wurde, als Zusatz zur Identifizierung von Gallenwegsschäden sowohl im binären als auch im quantitativen Sinne validiert, insbesondere zur Vorhersage von Gallenkomplikationen mit unterschiedlichem klinischem Schweregrad und Interventionsbedarf.

Dies ist eine multizentrische Beobachtungsvalidierungsstudie. Wir schätzen, dass 850 Patienten an 10-15 Studienstandorten benötigt werden, um FMN als Viabilitätsmarker während der NMP zu bestätigen. Etwa 250 Patienten werden von der Cleveland Clinic sowohl retrospektiv als auch prospektiv vom 22. Oktober 2022 bis zum 31. Dezember 2027 rekrutiert.

- Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Fähigkeit von Flavinmononukleotid (FMN) als Marker für die zukünftige Transplantatviabilität zu bestätigen und zu validieren. Wir streben insgesamt 10 bis 15 teilnehmende Zentren sowohl in den USA als auch im UK an, die Back-to-Base-Normotherme Maschinenperfusion mit dem OrganOx metra-Gerät nutzen.

Primärer Endpunkt: Transplantatfunktionalität bis zu 1 Jahr nach Transplantation, gemessen durch Perfusat-FMN, Gallen-FMN und die Korrelation von Perfusat- + Gallen-FMN mit der Transplantatviabilität (Primäres Nichtfunktionieren (PNF), nicht-anastomotische Striktur (NAS), anderer verwandter Transplantatverlust - todzensiert).

Sekundäre Endpunkte:

• Klinisch signifikante nicht-anastomotische Strikturen (NAS, die eine Intervention erfordern).
• Alle Gallenkomplikationen, einschließlich AS, NAS, Gallenlecks
• Klinisch signifikante NAS, die zu Transplantatverlust führen
• Anzahl der pro NAS erforderlichen Interventionen
• Komplikationen gemäß Clavien-Dindo-Einteilung und Comprehensive Complications Index (CCI)
• Primäres Nichtfunktionieren (PNF), frühe Allograft-Dysfunktion (EAD)
• Hepatoarterielle Thrombose (HAT) und andere vaskuläre Komplikationen
• Akute Nierenverletzung (AKI), Nierenersatztherapie (RRT)
• Akute zelluläre Abstoßung, Anzahl der Biopsien, Anzahl der Abstoßungsepisoden und Schweregrad
• Transplantatverlust, todzensierter Transplantatverlust, Empfängertod, Zeitpunkte und Ursachen