Vurdering af levedygtighed ved brug af flavin mononukleotid (FMN) målt i perfusat og galde under normotermisk maskinperfusion

Realtidsidentifikation af graftlevendegørelse er afgørende for sikker udvidelse af donorpoolen. Forskellige strategier for levedygtighedstest i Normotermisk Maskinperfusion (NMP) er blevet beskrevet af grupper fra Storbritannien, Holland, Østrig, USA og Schweiz. Generelt anvender strategier i NMP kliniske observationer, perfusionsforhold samt perfusat- og galdeanalyser inklusive laktatclearance, pH, glukoseudnyttelse/genoptagelse og mere. På nuværende tidspunkt er der ingen konsensus for levedygtighedsparametre eller visse tærskler, selvom laktatclearance og klinisk observation synes at være de mest udbredte kriterier i øjeblikket.

Levedygtighedsvurdering er blevet rapporteret for Hypotermisk iltet perfusion (HOPE)-behandlede grafts, hovedsageligt centreret omkring Flavin Mononukleotid (FMN), en markør for mitokondriel skade, der stammer fra mitokondrielt Kompleks 1. FMN blev vist at blive frigivet til perfusat ved geniltning af tidligere iskæmiske væv og korrelerer godt med posttransplantationskomplikationer og forudsiger graftab ud over visse perfusattærskler opnået under HOPE. Dette har ført til forbedringer i graftab og reduktion af klinisk relevante ikke-anastomotiske strikturer (NAS) med HOPE på trods af brug af udvidede kriterier DCD-lever (enhver donoralder op til 100 år, gamle donorer, >30 min funktionel donor varm iskæmietid (fDWIT), op til 8 timers statisk kold opbevaring før HOPE, makrosteatose) i Europa. Dr. Schlegels gruppe har for nylig valideret tidligere tærskler center bredt og internationalt gentagne gange visende korrelationen mellem perfusat FMN og klinisk relevante post-LT-udfald.

Vores gruppe har undersøgt anvendeligheden af perfusat FMN opnået under NMP ved brug af OrganOx metra-enheden til at forudsige graftab og komplikationer. Specifikt finder vi, at FMN forudsiger NAS, generelle komplikationer og graftab efter transplantation. Måske mest imponerende finder vi, at kvantitativ måling af FMN kan forudsige ikke kun binære komplikationer, men også sværhedsgraden af sådanne komplikationer i perfunderede grafts. Vi finder yderligere, at typiske parametre såsom laktat, glukose og galdekemi er dårligt korreleret med post-transplantationsudfald.

Endelig har vores gruppe valideret FMN målt i galde som et tillæg til at identificere galdevejsskade både i en binær og en kvantitativ forstand, specifikt forudsigende galdevejskomplikationer med forskellig klinisk sværhedsgrad og behov for interventioner.

Dette er et multicentrisk observationsvalideringsstudie. Vi estimerer, at 850 patienter vil være nødvendige på tværs af 10-15 studiecentre for at bekræfte FMN som en levedygtighedsmarkør under NMP. Omkring 250 patienter vil blive inkluderet fra Cleveland Clinic, både retrospektivt og prospektivt, fra 22. oktober 2022 - 31. december 2027.

- Det primære formål med dette studie er at bekræfte og validere evnen af Flavin Mononukleotid (FMN) som en markør for fremtidig graftlevendegørelse. Vi sigter i alt mod 10 til 15 deltagende centre, både i USA og Storbritannien, der anvender back-to-base normotermisk maskinperfusion med OrganOx metra-enheden.

Primært Endepunkt: Graftfunktionalitet op til 1 år efter transplantation, målt ved perfusat FMN, galde FMN og perfusat + galde FMN korrelation med graftlevendegørelse (Primær Non-funktion (PNF), ikke-anastomotisk striktur (NAS), anden relateret graftab - dødscensureret).

Sekundære Endepunkter:

• Klinisk signifikante ikke-anastomotiske strikturer (NAS, der kræver intervention).
• Alle galdevejskomplikationer, inklusive AS, NAS, galde lækager
• Klinisk signifikante NAS, der fører til graftab
• Antal interventioner krævet pr. NAS
• Komplikationer ifølge Clavien-Dindo gradering og Comprehensive Complications Index (CCI)
• Primær nonfunktion (PNF), tidlig allograft dysfunktion (EAD)
• Hepatisk arterietrombose (HAT) og andre vaskulære komplikationer
• Akut nyreskade (AKI), renal erstatningsterapi (RRT)
• Akut cellulær afstødning, antal biopsier, antal afstødningsepisoder og sværhedsgrad
• Graftab, dødscensureret graftab, modtagerdød, tidspunkter og årsager