Valutazione della Vitalità Utilizzando la Flavina Mononucleotide (FMN) Misurata nel Perfusato e nella Bile Durante la Perfusione Normotermica Macchina

L'identificazione in tempo reale della vitalità del trapianto è fondamentale per un'espansione sicura del pool di donatori. Diverse strategie per il test di vitalità nella Perfusione Normotermica con Macchina (NMP) sono state descritte da gruppi del Regno Unito, Paesi Bassi, Austria, Stati Uniti e Svizzera. In generale, le strategie in NMP utilizzano osservazioni cliniche, condizioni di perfusione, più analisi del perfusato e della bile inclusa la clearance del lattato, pH, utilizzo/riassorbimento del glucosio e altro. Al momento non esiste un consenso sui parametri di vitalità o su determinate soglie, sebbene la clearance del lattato e l'osservazione clinica sembrino essere i criteri più ampiamente utilizzati al momento attuale.

La valutazione della vitalità è stata riportata per trapianti trattati con perfusione ipotermica ossigenata (HOPE), incentrata principalmente sul Mononucleotide di Flavina (FMN), un marcatore di danno mitocondriale originato dal Complesso 1 mitocondriale. È stato dimostrato che l'FMN viene rilasciato nel perfusato alla riossigenazione di tessuti precedentemente ischemici e correla bene con le complicanze post-trapianto e predice la perdita del trapianto oltre certe soglie di perfusato ottenute durante HOPE. Ciò ha portato a miglioramenti nella perdita del trapianto e alla riduzione di stenosi non anastomotiche clinicamente rilevanti (NAS) con HOPE nonostante l'uso di fegati DCD a criteri estesi (qualsiasi età del donatore fino a 100 anni, donatori anziani, >30 minuti di tempo di ischemia calda funzionale del donatore (fDWIT), fino a 8 ore di conservazione statica a freddo prima di HOPE, macrosteatosi) in Europa. Il gruppo del Dr. Schlegel ha recentemente convalidato le soglie precedenti a livello di centro e internazionalmente, mostrando ripetutamente la correlazione tra FMN nel perfusato e gli esiti post-LT clinicamente rilevanti.

Il nostro gruppo ha studiato l'utilità dell'FMN nel perfusato ottenuto durante NMP utilizzando il dispositivo OrganOx metra per predire la perdita del trapianto e le complicanze. In particolare, troviamo che l'FMN predice NAS, complicanze complessive e perdita del trapianto dopo il trapianto. Forse in modo più impressionante, troviamo che la misurazione quantitativa dell'FMN può predire non solo complicanze binarie, ma anche la gravità di tali complicanze nei trapianti perfusi. Inoltre, troviamo che parametri tipici come lattato, glucosio e chimica della bile sono scarsamente correlati con gli esiti post-trapianto.

Infine, il nostro gruppo ha convalidato l'FMN misurato nella bile come un'aggiunta per identificare il danno biliare sia in senso binario che quantitativo, predendo specificamente complicanze biliari con diversa gravità clinica e necessità di interventi.

Questo è uno studio di convalida osservazionale multicentrico. Stimiamo che saranno necessari 850 pazienti in 10-15 siti di studio per confermare l'FMN come marcatore di vitalità durante NMP. Circa 250 pazienti saranno arruolati dalla Cleveland Clinic, sia retrospettivamente che prospetticamente, dal 22 ottobre 2022 al 31 dicembre 2027.

- L'obiettivo primario di questo studio è confermare e convalidare la capacità del Mononucleotide di Flavina (FMN) come marcatore della futura vitalità del trapianto. Miriamo in totale a 10-15 centri partecipanti, sia negli USA che nel Regno Unito, utilizzando la perfusione normotermica con macchina back-to-base con il dispositivo OrganOx metra.

Endpoint Primario: Funzionalità del trapianto fino a 1 anno post-trapianto, misurata da FMN nel perfusato, FMN nella bile e correlazione FMN nel perfusato + bile con vitalità del trapianto (Non-funzione Primaria (PNF), stenosi non anastomotica (NAS), altre perdite di trapianto correlate - death censored).

Endpoint Secondari:

• Stenosi non anastomotiche clinicamente significative (NAS che richiedono intervento).
• Tutte le complicanze biliari, inclusi AS, NAS, perdite biliari
• NAS clinicamente significative che portano alla perdita del trapianto
• Numero di interventi richiesti per NAS
• Complicanze secondo la classificazione Clavien-Dindo e l'Indice di Complicanze Completo (CCI)
• Non-funzione primaria (PNF), disfunzione precoce dell'allotrapianto (EAD)
• Trombosi dell'arteria epatica (HAT) e altre complicanze vascolari
• Danno renale acuto (AKI), terapia sostitutiva renale (RRT)
• Rigetto cellulare acuto, numero di biopsie, numero di episodi di rigetto e gravità
• Perdita del trapianto, perdita del trapianto death censored, morte del ricevente, tempi e cause