Levensvatbaarheidsbeoordeling met behulp van flavinemononucleotide (FMN) gemeten in perfusaat en gal tijdens normotherme machineperfusie

Real-time identificatie van transplantaatviabiliteit is cruciaal voor veilige uitbreiding van de donorpool. Verschillende strategieën voor viabiliteitstesten bij Normotherme Machine Perfusie (NMP) zijn beschreven door groepen uit het Verenigd Koninkrijk, Nederland, Oostenrijk, de Verenigde Staten en Zwitserland. Over het algemeen maken strategieën in NMP gebruik van klinische observaties, perfusieomstandigheden, plus perfusaat- en galanalyses inclusief lactaatklaring, pH, glucosegebruik/her-opname en meer. Momenteel is er geen consensus over viabiliteitsparameters of bepaalde drempelwaarden, hoewel lactaatklaring en klinische observatie op dit moment de meest gebruikte criteria lijken te zijn.

Viabiliteitsbeoordeling is gerapporteerd voor Hypotherme Geoxygeneerde Perfusie (HOPE)-behandelde transplantaten, voornamelijk gericht op Flavin Mononucleotide (FMN), een marker van mitochondriale schade afkomstig van mitochondrieel Complex 1. FMN bleek te worden vrijgegeven in het perfusaat bij re-oxygenatie van eerder ischemische weefsels en correleerde goed met post-transplantatiecomplicaties en voorspelde transplantaatverlies boven bepaalde perfusaatdrempelwaarden verkregen tijdens HOPE. Dit heeft geleid tot verbeteringen in transplantaatverlies en vermindering van klinisch relevante niet-anastomotische stricturen (NAS) met HOPE ondanks het gebruik van extended criteria DCD-levers (elke donorleeftijd tot 100 jaar, oude donoren, >30 min functionele donor warme ischemietijd (fDWIT), tot 8 uur statische koude opslag voor HOPE, macrosteatose) in Europa. Dr. Schlegel's groep heeft recentelijk eerdere drempelwaarden centrumbreed en internationaal gevalideerd, herhaaldelijk de correlatie aantonend tussen perfusaat FMN en klinisch relevante post-LT-uitkomsten.

Onze groep heeft de bruikbaarheid onderzocht van perfusaat FMN verkregen tijdens NMP met behulp van het OrganOx metra-apparaat voor het voorspellen van transplantaatverlies en complicaties. Specifiek vinden we dat FMN NAS, algemene complicaties en transplantaatverlies na transplantatie voorspelt. Misschien wel het meest indrukwekkend is dat we vinden dat kwantitatieve meting van FMN niet alleen binaire complicaties kan voorspellen, maar ook de ernst van dergelijke complicaties in geperfundeerde transplantaten. Verder vinden we dat typische parameters zoals lactaat, glucose en galchemie slecht gecorreleerd zijn met post-transplantatie-uitkomsten.

Ten slotte heeft onze groep FMN gemeten in gal gevalideerd als een aanvulling voor het identificeren van galwegschade zowel binair als kwantitatief, specifiek galwegcomplicaties voorspellend met verschillende klinische ernst en behoefte aan interventies.

Dit is een multicenter observationele validatiestudie. We schatten dat 850 patiënten nodig zijn over 10-15 studiecentra om FMN als viabiliteitsmarker tijdens NMP te bevestigen. Ongeveer 250 patiënten zullen worden ingeschreven van Cleveland Clinic, zowel retrospectief als prospectief, van 22 oktober 2022 - 31 december 2027.

- Het primaire doel van deze studie is het bevestigen en valideren van het vermogen van Flavin Mononucleotide (FMN) als marker voor toekomstige transplantaatviabiliteit. We streven in totaal naar 10 tot 15 deelnemende centra, zowel in de VS als het VK, gebruikmakend van back-to-base normotherme machineperfusie met het OrganOx metra-apparaat.

Primair eindpunt: Transplantaatfunctionaliteit tot 1 jaar post-transplantatie, gemeten door perfusaat FMN, gal FMN en perfusaat + gal FMN correlatie met transplantaatviabiliteit (Primaire Non-functie (PNF), niet-anastomotische strictuur (NAS), ander gerelateerd transplantaatverlies - dood gecensureerd).

Secundaire eindpunten:

• Klinisch significante niet-anastomotische stricturen (NAS die interventie vereisen).
• Alle galwegcomplicaties, inclusief AS, NAS, gallekkages
• Klinisch significante NAS leidend tot transplantaatverlies
• Aantal interventies vereist per NAS
• Complicaties volgens Clavien-Dindo-gradering en Comprehensive Complications Index (CCI)
• Primaire nonfunctie (PNF), vroege allograftdysfunctie (EAD)
• Hepatische arteriële trombose (HAT) en andere vasculaire complicaties
• Acuut nierletsel (AKI), niervervangende therapie (RRT)
• Acute cellulaire afstoting, aantal biopsieën, aantal afstotings-episodes en ernst
• Transplantaatverlies, dood gecensureerd transplantaatverlies, ontvangersterfte, tijden en oorzaken