Fáze Ib/II klinické studie kombinované terapie TCC1727 u pokročilých solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• -Dobrovolně se účastnit této studie a podepsat informovaný souhlas.
• V době podpisu informovaného souhlasu musí být subjekty ve věku ≥18 let (včetně).

• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický solidní tumor a musí mít zaznamenán progresi onemocnění po předchozí standardní protinádorové léčbě; nebo subjekty nesmí mít dostupnou standardní terapii, musí být nesnášenlivé vůči standardní terapii nebo ji odmítat, nebo musí splňovat specifické požadavky pro odpovídající fázi a skupinu takto:

  • Fáze Ib: Subjekty s pokročilým, recidivujícím nebo refrakterním solidním tumorem, které mohou zahrnovat (ale nejsou omezeny na) specifické typy tumorů ve fázi II.
  • Fáze II studie: Na základě různých skupin kombinované terapie, subjekty s následujícími specifickými typy tumorů (různé populační kohorty):

Skupina TCC1727 kombinovaná s Benmelstobartem:

Studie zařadí subjekty s pokročilými solidními tumory bez standardních terapií, včetně, ale ne omezeno na nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), karcinom endometria a další pokročilé solidní tumory (např. kolorektální karcinom, uroteliální karcinom, karcinom žaludku a karcinom gastroezofageální junkce):

Kohorta 1 (NSCLC): Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC, kteří jsou vhodní pro léčbu druhé nebo třetí linie. Pacienti museli předtím podstoupit léčbu režimem obsahujícím anti-PD-(L)1 (buď jako monoterapii nebo v kombinaci) a platinovým dvojitým režimem pro lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC.

Podskupina 1: Mutace ATM. Podskupina 2: Divoký typ ATM, s nebo bez jiných funkčních defektů DDR.

Kohorta 2 (Karcinom endometria): Pacienti s histopatologicky potvrzeným recidivujícím nebo metastatickým pokročilým karcinomem endometria, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí platinovou chemoterapii a terapii inhibitorem imunitního checkpointu (PD-1 nebo PD-L1) (povolena sekvenční nebo souběžná terapie; sekvenční terapie znamená platinovou chemoterapii následovanou udržovací terapií inhibitorem imunitního checkpointu).

Podskupina 1: Funkční defekt DDR, divoký typ ATM nebo mutovaný. Podskupina 2: Funkčně normální DDR.

Kohorta 3 (Další pokročilé solidní tumory): Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným pokročilým maligním solidním tumorem, u kterých selhala standardní terapie, jsou nesnášenliví vůči standardní terapii, nemají dostupnou standardní terapii, nebo pro které je standardní terapie v současnosti nevhodná.

Podskupina 1: Funkční defekt DDR, divoký typ ATM nebo mutovaný. Podskupina 2: Funkčně normální DDR.

Skupina TCC1727 kombinovaná s tabletami Olaparibu:

Studie zařadí subjekty s histopatologicky potvrzeným recidivujícím karcinomem vaječníků:

Kohorta 4 (Karcinom vaječníků): Subjekty s histopatologicky potvrzeným recidivujícím epiteliálním karcinomem vaječníků, primárním peritoneálním karcinomem nebo karcinomem vejcovodu:

Podskupina 1: Subjekty, které zaznamenaly progresi onemocnění po předchozí terapii tabletami Olaparibu (udržovací nebo následná terapie). Subjekty nesměly po progresi na tabletách Olaparibu podstoupit další léčbu.

Podskupina 2: Subjekty, které nepodstoupily tabletovou terapii Olaparibu a mají primární platinu rezistentní/refrakterní onemocnění (recidiva do 6 měsíců od poslední platinové terapie). Subjekty musely podstoupit ≤3 předchozí linie terapie od vzniku platinové rezistence.

Skupina TCC1727 kombinovaná s hydrochloridem topotekanu pro injekci:

Studie zařadí subjekty s histopatologicky nebo cytologicky potvrzeným malobuněčným karcinomem plic (SCLC):

Kohorta 5 (SCLC): Subjekty, které zaznamenaly progresi po platinové chemoterapii kombinované s terapií PD-(L)1, nebo subjekty s rozsáhlým stádiem SCLC, které recidivovaly nebo progresovaly během ≤6 měsíců po první linii léčby.

• Alespoň jedno měřitelné ložisko (podle RECIST v1.1; ložiska dříve léčená lokální terapií mohou být považována za cílená ložiska, pokud vykazují jasnou progresi podle RECIST v1.1).
• Subjekty musí poskytnout dostatečné vzorky nádorové tkáně, včetně, ale ne omezeno na čerstvé vzorky (preferováno) nebo formalinem fixovanou, parafinem zalitou (FFPE) nádorovou tkáň získanou přibližně do 24 měsíců před randomizací, nebarvené FFPE sklíčka nebo tkáně z biopsie jehlou pro testování biomarkerů.
• Skóre výkonnostního stavu ECOG 0-1 do 7 dnů před první dávkou studijního léku.
• Očekávané přežití ≥12 týdnů.
• Schopnost polykat tablety celé a udržovat tento způsob podání.

• Funkce orgánů v následujících rozmezích do 7 dnů před první dávkou studijního léku (žádná terapie krevními složkami nebo růstovými faktory do 14 dnů před první dávkou):

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
  2. Počet bílých krvinek (WBC) ≥3,0 × 10⁹/L;
  3. Počet krevních destiček ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L;
  5. Sérový albumin ≥30 g/L;
  6. Celkový bilirubin ≤1,5 × ULN (≤2,0 × ULN pro hepatocelulární karcinom nebo subjekty s jaterními metastázami);
  7. ALT a AST ≤3 × ULN (≤5,0 × ULN pro hepatocelulární karcinom nebo subjekty s jaterními metastázami);
  8. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, pokud jsou přítomny kostní metastázy);
  9. Serum kreatinin ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCL) ≥60 mL/min (vzorec Cockcroft-Gault);
  10. APTT ≤1,5 × ULN a INR nebo PT ≤1,5 × ULN (pro subjekty nepodstupující antikoagulační terapii);
  11. QTc <450 ms (muži) nebo <470 ms (ženy), LVEF ≥50%.
• Pro nesterilizované nebo plodné ženské subjekty musí být během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce používána lékařsky schválená antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, orální antikoncepce nebo kondomy). Nesterilizované ženské subjekty musí mít negativní test sérového HCG do 72 hodin před první dávkou a nesmí kojit. Mužské subjekty s plodnými partnery musí během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

• Známé primární nádory centrálního nervového systému (CNS) (včetně meningeálních nádorů); symptomatické mozkové metastázy, komprese míchy, karcinomatózní meningitida nebo nekontrolované metastázy CNS. Výjimky: Subjekty s kompletně resekovanými a/nebo ozařovanými metastázami CNS, které jsou stabilní nebo zlepšené po dobu ≥4 týdnů před screeningem (žádný důkaz mozkového edému a žádná potřeba kortikosteroidů nebo antikonvulziv). Jsou také povoleny asymptomatické mozkové metastázy <1 cm v průměru bez okolního edému.
• Velká operace, radioterapie, chemoterapie nebo jiná experimentální protinádorová terapie dokončená <4 týdny před první dávkou (výjimky: protinádorová terapie malými molekulami dokončená >5 poločasů nebo >10 dnů před první dávkou, podle toho, co je delší; paliativní radioterapie dokončená >2 týdny před první dávkou).
• Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 do 14 dnů před první dávkou (např. rifampicin, rifapentin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenytoin, barbituráty, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, vorikonazol, atazanavir, ritonavir, saquinavir, grapefruitová šťáva).
• Jakákoli nevyřešená toxicita ≥2. stupně (podle CTCAE v5.0) z předchozí protinádorové terapie (kromě alopecie, pigmentace nebo laboratorních abnormalit splňujících kritéria zařazení).
• Neschopnost polykat tablety, gastrointestinální dysfunkce nebo jakýkoli stav, který může ovlivnit vstřebávání léku (podle úsudku vyšetřovatele).

• Nekontrolovaná závažná onemocnění, včetně:

  1. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický TK ≥150 mmHg nebo diastolický TK ≥100 mmHg);
  2. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění do 6 měsíců před první dávkou (např. infarkt myokardu, těžká/ nestabilní angina, cévní mozková příhoda, ≥2. stupeň městnavého srdečního selhání [klasifikace NYHA]);
  3. Arytmie (≥2. stupeň podle CTCAE v5.0, včetně QTcF ≥450 ms [muži] nebo ≥470 ms [ženy]);
  4. Nevysvětlitelná horečka ≥38,5°C do 14 dnů před první dávkou nebo aktivní infekce vyžadující systémovou terapii;
  5. Aktivní virová hepatitida (HBV DNA ≥500 IU/mL pro subjekty pozitivní na HBsAg a/nebo anti-HBc; HCV RNA pozitivní pro subjekty pozitivní na anti-HCV; antivirová terapie vyžadována pro způsobilé HBV/HCV pozitivní subjekty);
  6. Aktivní syfilis;
  7. Aktivní tuberkulóza;
  8. Imunodeficience (např. HIV pozitivní, vrozená/získaná imunodeficience, anamnéza transplantace orgánů);
  9. Špatně kontrolovaný diabetes (hladina glukózy nalačno >10 mmol/L).
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek, ascites nebo recidivující ascites vyžadující drenáž do 28 dnů před první dávkou.
• Významné krvácivé příznaky nebo tendence do 3 měsíců před první dávkou.
• Chronická systémová kortikosteroidní terapie (>10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo imunosupresivní terapie do 14 dnů před první dávkou.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech (např. imunomodulátory, kortikosteroidy, imunosupresiva). Je povolena substituční terapie (např. tyroxin, inzulin, fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální/hypofyzární insuficienci). (Platí pouze pro skupiny fáze Ib a fáze II TCC1727 + Benmelstobart.)
• Anamnéza těžkých alergických reakcí na studijní léky nebo jejich pomocné látky.
• Další malignity do 3 let před screeningem (kromě vyléčeného bazocelulárního karcinomu, karcinomu in situ děložního hrdla nebo papilárního karcinomu štítné žlázy).
• Předchozí imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (imAEs) ≥3. stupně nebo trvalé ukončení léčby kvůli imAEs během terapie anti-PD-(L)1.
• Předchozí léčba TCC1727, jinými inhibitory ATR nebo inhibitory buněčného cyklu checkpoint (např. inhibitory ATM, inhibitory WEE1, inhibitory CHK1/CHK2).
• Další závažná fyzická/duševní onemocnění nebo faktory, které mohou zvýšit riziko studie nebo ovlivnit výsledky, nebo jakýkoli stav považovaný vyšetřovatelem za nevhodný.

Další vyloučení:

• Fáze II Kohorta 1 (NSCLC): Vyloučit subjekty se známými mutacemi EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET nebo RAS; vyloučit smíšenou histologii NSCLC/SCLC.
• Fáze II Kohorta 2 (Karcinom endometria): Vyloučit karcinosarkom dělohy, leiomyosarkom endometria nebo endometriální stromální sarkom.
• Fáze II Kohorta 3 (Další solidní tumory): Vyloučit mutace KRAS/NRAS/BRAF nebo stav MSI-H.
• Fáze II Kohorta 4 (Karcinom vaječníků) a fáze Ib TCC1727 + tablety Olaparibu: Vyloučit předchozí myelodysplastický syndrom nebo akutní myeloidní leukémii.