진행성 고형암에서의 TCC1727 병용요법에 대한 제1b/II상 임상시험

포함 기준:

• -본 연구에 자발적으로 참여하고 동의서에 서명합니다.
• 동의서 서명 시점에서 피험자는 만 18세 이상(포함)이어야 합니다.

• 피험자는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행성 또는 전이성 고형 종양을 보유하고 있으며, 기존 표준 항암 치료 후 질병 진행을 경험했어야 합니다; 또는 피험자는 이용 가능한 표준 치료가 없거나, 표준 치료를 견딜 수 없거나 거부하거나, 다음과 같은 해당 단계 및 그룹에 대한 특정 요건을 충족해야 합니다:

  • Ib 단계: 진행성, 재발성 또는 난치성 고형 종양을 가진 피험자로, II 단계의 특정 종양 유형을 포함할 수 있습니다(포함되지만 이에 국한되지 않음).
  • II 단계 연구: 서로 다른 병용 치료 그룹에 기반하여, 다음 특정 종양 유형을 가진 피험자(서로 다른 인구 집단):

TCC1727과 Benmelstobart 병용 그룹:

본 연구는 표준 치료가 부족한 진행성 고형 종양 피험자를 등록하며, 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막암 및 기타 진행성 고형 종양(예: 대장암, 요로상피암, 위암, 위식도 접합부 암)을 포함하되 이에 국한되지 않습니다:

코호트 1 (NSCLC): 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC을 보유하고 있으며 2차 또는 3차 치료 대상이 되는 환자. 환자는 이전에 항-PD-(L)1 함유 요법(단독 또는 병용) 및 백금 기반 이중 요법을 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC에 대해 받았어야 합니다.

하위 그룹 1: ATM 변이. 하위 그룹 2: ATM 야생형, 기타 DDR 기능 결함 유무와 관계없음.

코호트 2 (자궁내막암): 조직병리학적으로 확인된 재발성 또는 전이성 진행성 자궁내막암을 보유하고 있으며, 이전에 적어도 한 번의 백금 기반 화학요법 및 면역관문 억제제(PD-1 또는 PD-L1) 치료를 받은 환자(순차적 또는 동시 치료 허용; 순차적 치료는 백금 기반 화학요법 후 면역관문 억제제 유지 치료를 의미함).

하위 그룹 1: DDR 기능 결함, ATM 야생형 또는 변이. 하위 그룹 2: DDR 기능 정상.

코호트 3 (기타 진행성 고형 종양): 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행성 악성 고형 종양을 보유하고 있으며, 표준 치료에 실패했거나, 표준 치료를 견딜 수 없거나, 이용 가능한 표준 치료가 없거나, 현재 표준 치료가 적합하지 않은 환자.

하위 그룹 1: DDR 기능 결함, ATM 야생형 또는 변이. 하위 그룹 2: DDR 기능 정상.

TCC1727과 Olaparib 정제 병용 그룹:

본 연구는 조직병리학적으로 확인된 재발성 난소암 피험자를 등록합니다:

코호트 4 (난소암): 조직병리학적으로 확인된 재발성 상피성 난소암, 원발성 복막암 또는 난관암을 보유한 피험자:

하위 그룹 1: 이전 Olaparib 정제 치료(유지 또는 후속 치료) 후 질병 진행을 경험한 피험자. Olaparib 정제 진행 후 추가 치료를 받지 않았어야 합니다.

하위 그룹 2: Olaparib 정제를 받지 않았으며 원발성 백금 내성/난치성 질환(마지막 백금 기반 치료 후 6개월 이내 재발)을 보유한 피험자. 백금 내성 발병 이후 이전 치료 라인을 ≤3개 받았어야 합니다.

TCC1727과 Topotecan Hydrochloride 주사제 병용 그룹:

본 연구는 조직병리학적으로 또는 세포학적으로 확인된 소세포 폐암(SCLC) 피험자를 등록합니다:

코호트 5 (SCLC): 백금 기반 화학요법과 PD-(L)1 치료 병용 후 진행된 피험자, 또는 1차 치료 후 ≤6개월 이내에 재발 또는 진행된 광범위 병기 SCLC를 보유한 피험자.

• 적어도 하나의 측정 가능 병변(RECIST v1.1 기준; 국소 치료로 이전에 치료된 병변은 RECIST v1.1 기준 명확한 진행을 보이는 경우 표적 병변으로 간주될 수 있음).
• 피험자는 충분한 종양 조직 샘플을 제공해야 하며, 무작위 배정 전 약 24개월 이내 획득된 신선 검체(선호) 또는 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 종양 조직, 염색되지 않은 FFPE 슬라이드, 또는 바이오마커 검사를 위한 코어 바늘 생검 조직을 포함하되 이에 국한되지 않습니다.
• 연구 약물 첫 투여 전 7일 이내 ECOG 수행 상태 점수 0-1.
• 예상 생존 기간 ≥12주.
• 정제를 통째로 삼킬 수 있고 이 투여 방법을 유지할 수 있는 능력.

• 연구 약물 첫 투여 전 7일 이내 다음 범위 내의 장기 기능(첫 투여 전 14일 이내 혈액 성분 또는 성장 인자 치료 없음):

  1. 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5 × 10⁹/L;
  2. 백혈구 수(WBC) ≥3.0 × 10⁹/L;
  3. 혈소판 수 ≥100 × 10⁹/L;
  4. 헤모글로빈(Hb) ≥90 g/L;
  5. 혈청 알부민 ≥30 g/L;
  6. 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN(간세포암 또는 간 전이 피험자의 경우 ≤2.0 × ULN);
  7. ALT 및 AST ≤3 × ULN(간세포암 또는 간 전이 피험자의 경우 ≤5.0 × ULN);
  8. 알칼리성 인산가수분해효소(ALP) ≤2.5 × ULN(골 전이가 있는 경우 ≤5 × ULN);
  9. 혈청 크레아티닌 ≤1.5 × ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCL) ≥60 mL/분(Cockcroft-Gault 공식);
  10. APTT ≤1.5 × ULN 및 INR 또는 PT ≤1.5 × ULN(항응고제 치료를 받지 않는 피험자의 경우);
  11. QTc <450 ms(남성) 또는 <470 ms(여성), LVEF ≥50%.
• 불임 수술을 하지 않았거나 가임 가능한 여성 피험자의 경우, 연구 기간 및 마지막 투여 후 6개월 동안 의학적으로 승인된 피임법(예: 자궁 내 장치, 경구 피임약 또는 콘돔)을 사용해야 합니다. 불임 수술을 하지 않은 여성 피험자는 첫 투여 전 72시간 이내 음성 혈청 HCG 검사를 받았어야 하며 모유 수유 중이 아니어야 합니다. 가임 가능한 파트너를 가진 남성 피험자는 연구 기간 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.

제외 기준:

• 알려진 원발성 중추 신경계(CNS) 종양(뇌수막 종양 포함); 증상성 뇌 전이, 척수 압박, 암성 수막염 또는 조절되지 않은 CNS 전이. 예외: 선별 전 ≥4주 동안 안정적이거나 개선된 완전 절제 및/또는 방사선 치료를 받은 CNS 전이 피험자(뇌부종 증거 없음 및 코르티코스테로이드 또는 항경련제 필요 없음). 직경 <1cm인 무증상 뇌 전이로 주변 부종 없음도 허용됩니다.
• 첫 투여 전 <4주 이내 완료된 주요 수술, 방사선 치료, 화학요법 또는 기타 연구용 항암 치료(예외: 첫 투여 전 >5 반감기 또는 >10일 이전 완료된 소분자 항암 치료, 더 긴 기준 적용; 첫 투여 전 >2주 이전 완료된 완화 목적 방사선 치료).
• 첫 투여 전 14일 이내 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제 사용(예: 리팜핀, 리파펜틴, 세인트존스워트, 카바마제핀, 페니토인, 바르비투레이트, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 보리코나졸, 아타자나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 자몽 주스).
• 이전 항암 치료로 인한 해결되지 않은 ≥등급 2 독성(CTCAE v5.0 기준)(탈모, 색소 침착 또는 포함 기준을 충족하는 실험실 이상 제외).
• 정제 삼키기 불가능, 위장관 기능 장애 또는 약물 흡수에 영향을 미칠 수 있는 모든 상태(연구자의 판단에 따름).

• 조절되지 않은 중증 질환, 다음 포함:

  1. 조절되지 않은 고혈압(수축기 혈압 ≥150 mmHg 또는 이완기 혈압 ≥100 mmHg);
  2. 첫 투여 전 6개월 이내 임상적으로 유의한 심혈관 질환(예: 심근 경색, 중증/불안정 협심증, 뇌졸중, ≥등급 2 울혈성 심부전[NYHA 분류]);
  3. 부정맥(CTCAE v5.0 기준 ≥등급 2, QTcF ≥450 ms[남성] 또는 ≥470 ms[여성] 포함);
  4. 첫 투여 전 14일 이내 설명되지 않은 발열 ≥38.5°C 또는 전신 치료가 필요한 활동성 감염;
  5. 활동성 바이러스 간염(HBsAg 양성 및/또는 anti-HBc 양성 피험자의 경우 HBV DNA ≥500 IU/mL; anti-HCV 양성 피험자의 경우 HCV RNA 양성; 적격 HBV/HCV 양성 피험자의 경우 항바이러스 치료 필요);
  6. 활동성 매독;
  7. 활동성 결핵;
  8. 면역 결핍(예: HIV 양성, 선천성/후천성 면역 결핍, 장기 이식 병력);
  9. 조절되지 않은 당뇨병(공복 혈당 >10 mmol/L).
• 첫 투여 전 28일 이내 조절되지 않은 흉막 삼출액, 심막 삼출액, 복수 또는 배액이 필요한 재발성 복수.
• 첫 투여 전 3개월 이내 유의한 출혈 증상 또는 경향.
• 첫 투여 전 14일 이내 만성 전신 코르티코스테로이드 치료(>10 mg 프레드니손 상당량 일일) 또는 면역 억제 치료.
• 과거 2년 이내 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환(예: 면역 조절제, 코르티코스테로이드, 면역 억제제). 대체 요법(예: 갑상선 호르몬, 인슐린, 부신/뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체)은 허용됩니다. (Ib 단계 및 II 단계 TCC1727 + Benmelstobart 그룹에만 적용.)
• 연구 약물 또는 그 부형제에 대한 중증 알레르기 반응 병력.
• 선별 전 3년 이내 기타 악성 종양(치료된 기저세포암, 자궁경부 상피내암 또는 갑상선 유두암 제외).
• 항-PD-(L)1 치료 중 이전 ≥등급 3 면역 매개 이상 반응(imAE) 또는 imAE로 인한 영구적 치료 중단.
• 이전 TCC1727, 기타 ATR 억제제 또는 세포 주기 체크포인트 억제제 치료(예: ATM 억제제, WEE1 억제제, CHK1/CHK2 억제제).
• 연구 위험을 증가시키거나 결과를 방해할 수 있는 기타 중증 신체/정신 질환 또는 요인, 또는 연구자가 부적합하다고 간주하는 모든 상태.

추가 제외 사항:

• II 단계 코호트 1 (NSCLC): 알려진 EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET 또는 RAS 변이 피험자 제외; 혼합 NSCLC/SCLC 조직학 제외.
• II 단계 코호트 2 (자궁내막암): 자궁 카르시노사르코마, 자궁내막 평활근육종 또는 자궁내막 간질육종 제외.
• II 단계 코호트 3 (기타 고형 종양): KRAS/NRAS/BRAF 변이 또는 MSI-H 상태 제외.
• II 단계 코호트 4 (난소암) 및 Ib 단계 TCC1727 + Olaparib 정제: 이전 골수이형성증후군 또는 급성 골수성 백혈병 제외.