Et fase Ib/II klinisk forsøg med TCC1727-kombinationsterapi i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• -Deltag frivilligt i denne undersøgelse og underskriv informeret samtykke.
• Ved underskrivelsen af informeret samtykke skal forsøgspersonerne være ≥18 år (inklusive).

• Forsøgspersonerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastaserende solide tumorer og have oplevet sygdomsprogression efter tidligere standard antikraeftbehandling; eller forsøgspersonerne skal have ingen tilgængelig standardterapi, være intolerante over for eller afvise standardterapi, eller opfylde de specifikke krav for den tilsvarende fase og gruppe som følger:

  • Fase Ib: Forsøgspersoner med fremskredne, recidiverende eller refraktære solide tumorer, som kan inkludere (men ikke begrænset til) de specifikke tumortyper i Fase II.
  • Fase II undersøgelse: Baseret på forskellige kombinationsterapigrupper, forsøgspersoner med følgende specifikke tumortyper (forskellige populationskohorter):

TCC1727 kombineret med Benmelstobart Gruppe:

Undersøgelsen vil inkludere forsøgspersoner med fremskredne solide tumorer uden standardterapier, inkluderende men ikke begrænset til ikke-småcellet lungekraeft (NSCLC), endometriecancer og andre fremskredne solide tumorer (f.eks. tyktarms- og endetarmskræft, urothelialcancer, mavekræft og gastroøsofageal junction cancer):

Kohorte 1 (NSCLC): Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet lokal fremskreden eller metastaserende NSCLC, som er egnet til anden- eller tredjelins terapi.
Patienter skal have modtaget tidligere terapi med et anti-PD-(L)1-indeholdende regime (enten som monoterapi eller i kombination) og en platinbaseret dobbeltregime for lokal fremskreden eller metastaserende NSCLC.

Undergruppe 1: ATM-mutation.
Undergruppe 2: ATM wild-type, med eller uden andre DDR funktionelle defekter.

Kohorte 2 (Endometriecancer): Patienter med histopatologisk bekræftet recidiverende eller metastaserende fremskreden endometriecancer, som har modtaget mindst én tidligere platinbaseret kemoterapi og immuncheckpoint-hæmmer (PD-1 eller PD-L1) terapi (sekventiel eller samtidig terapi tilladt; sekventiel terapi refererer til platinbaseret kemoterapi efterfulgt af immuncheckpoint-hæmmer vedligeholdelsesterapi).

Undergruppe 1: DDR funktionel defekt, ATM wild-type eller muteret.
Undergruppe 2: DDR funktionel normal.

Kohorte 3 (Andre fremskredne solide tumorer): Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden ondartet solide tumorer, som har fejlet standardterapi, er intolerante over for standardterapi, har ingen standardterapi tilgængelig, eller for hvem standardterapi i øjeblikket er uegnet.

Undergruppe 1: DDR funktionel defekt, ATM wild-type eller muteret.
Undergruppe 2: DDR funktionel normal.

TCC1727 kombineret med Olaparib Tabletter Gruppe:

Undersøgelsen vil inkludere forsøgspersoner med histopatologisk bekræftet recidiverende æggestokkræft:

Kohorte 4 (Æggestokkræft): Forsøgspersoner med histopatologisk bekræftet recidiverende epitelial æggestokkræft, primær peritonealcancer eller æggelederkræft:

Undergruppe 1: Forsøgspersoner, som har oplevet sygdomsprogression efter tidligere Olaparib Tabletter terapi (vedligeholdelse eller efterfølgende terapi).
Forsøgspersoner må ikke have modtaget yderligere behandling efter progression på Olaparib Tabletter.

Undergruppe 2: Forsøgspersoner, som ikke har modtaget Olaparib Tabletter og har primær platintolerant/refraktær sygdom (recidiv inden for 6 måneder efter sidste platinbaseret terapi).
Forsøgspersoner skal have modtaget ≤3 tidligere behandlingslinjer siden udvikling af platintolerance.

TCC1727 kombineret med Topotecan Hydrochlorid til injektion Gruppe:

Undersøgelsen vil inkludere forsøgspersoner med histopatologisk eller cytologisk bekræftet småcellet lungekraeft (SCLC):

Kohorte 5 (SCLC): Forsøgspersoner, som har progresseret efter platinbaseret kemoterapi kombineret med PD-(L)1 terapi, eller forsøgspersoner med ekstensivt stadium SCLC, som har recidiveret eller progresseret inden for ≤6 måneder efter første-lins terapi.

• Mindst én målebar læsion (ifølge RECIST v1.1; læsioner tidligere behandlet med lokal terapi kan betragtes som mål læsioner, hvis de viser klar progression ifølge RECIST v1.1).
• Forsøgspersonerne skal give tilstrækkelige tumorvævsprøver, inkluderende men ikke begrænset til friske prøver (foretrukket) eller formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorvæv opnået inden for ca. 24 måneder før randomisering, ufarvede FFPE slides, eller kernerådsbiopsivæv til biomarkertest.
• ECOG performance status score på 0-1 inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Forventet overlevelse ≥12 uger.
• Evne til at sluge tabletter hele og opretholde denne administrationsmetode.

• Organfunktion inden for følgende intervaller inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin (ingen blodkomponent eller vækstfaktor terapi inden for 14 dage før første dosis):

  1. Absolut neutrofil antal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
  2. Hvidt blodlegeme antal (WBC) ≥3,0 × 10⁹/L;
  3. Blodplade antal ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L;
  5. Serum albumin ≥30 g/L;
  6. Total bilirubin ≤1,5 × ULN (≤2,0 × ULN for hepatocellulært karcinom eller forsøgspersoner med levermetastaser);
  7. ALT og AST ≤3 × ULN (≤5,0 × ULN for hepatocellulært karcinom eller forsøgspersoner med levermetastaser);
  8. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN hvis knoglemetastaser er til stede);
  9. Serum kreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatinin clearance (CrCL) ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault formel);
  10. APTT ≤1,5 × ULN og INR eller PT ≤1,5 × ULN (for forsøgspersoner, som ikke modtager antikoagulations terapi);
  11. QTc <450 ms (mand) eller <470 ms (kvinde), LVEF ≥50%.
• For ikke-steriliserede eller fertile kvindelige forsøgspersoner skal medicinsk godkendt prævention (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) bruges under undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste dosis.
  Ikke-steriliserede kvindelige forsøgspersoner skal have en negativ serum HCG test inden for 72 timer før første dosis og må ikke amme.
  Mandlige forsøgspersoner med fertile partnere skal bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste dosis.

Eksklusionskriterier:

• Kendt primær central nervesystem (CNS) tumorer (inkluderende meningealtumorer); symptomatiske hjernemetastaser, rygmarvskompression, carcinomatøs meningitis eller ukontrollerede CNS metastaser.
  Undtagelser: Forsøgspersoner med fuldstændigt resekterede og/eller bestrålede CNS metastaser, som er stabile eller forbedrede i ≥4 uger før screening (ingen tegn på hjernesvulst og ingen brug for kortikosteroider eller antikonvulsiva).
  Asymptomatiske hjernemetastaser <1 cm i diameter uden omgivende svulst er også tilladt.
• Stor operation, stråleterapi, kemoterapi eller anden undersøgelsesmæssig antikraeftbehandling afsluttet <4 uger før første dosis (undtagelser: småmolekyle antikraeftbehandling afsluttet >5 halveringstider eller >10 dage før første dosis, alt efter hvad der er længst; palliativ stråleterapi afsluttet >2 uger før første dosis).
• Brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller induktorer inden for 14 dage før første dosis (f.eks. rifampin, rifapentin, perikon, carbamazepin, phenytoin, barbiturater, ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, voriconazol, atazanavir, ritonavir, saquinavir, grapefrugtjuice).
• Enhver uløst ≥Grade 2 toksicitet (ifølge CTCAE v5.0) fra tidligere antikraeftbehandling (undtagen hårtab, pigmentering eller laboratorieabnormaliteter, der opfylder inklusionskriterier).
• Uevne til at sluge tabletter, gastrointestinal dysfunktion eller enhver tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorption (ifølge undersøgelseslederens vurdering).

• Ukontrollerede alvorlige sygdomme, inkluderende:

  1. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk BP ≥150 mmHg eller diastolisk BP ≥100 mmHg);
  2. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før første dosis (f.eks. myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, slagtilfælde, ≥Grade 2 kongestiv hjertesvigt [NYHA klassifikation]);
  3. Arytmi (≥Grade 2 ifølge CTCAE v5.0, inkluderende QTcF ≥450 ms [mand] eller ≥470 ms [kvinde]);
  4. Uforklarlig feber ≥38,5°C inden for 14 dage før første dosis eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi;
  5. Aktiv viral hepatitis (HBV DNA ≥500 IU/mL for HBsAg-positive og/eller anti-HBc-positive forsøgspersoner; HCV RNA-positive for anti-HCV-positive forsøgspersoner; antiviral terapi påkrævet for kvalificerede HBV/HCV-positive forsøgspersoner);
  6. Aktiv syfilis;
  7. Aktiv tuberkulose;
  8. Immunsvigt (f.eks. HIV-positive, medfødt/erhvervet immunsvigt, organtransplantationshistorie);
  9. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker >10 mmol/L).
• Ukontrolleret pleuravæske, perikardievæske, ascites eller recidiverende ascites, der kræver drainage inden for 28 dage før første dosis.
• Signifikante blødningssymptomer eller tendens inden for 3 måneder før første dosis.
• Kronisk systemisk kortikosteroid terapi (>10 mg prednisonækvivalent dagligt) eller immundæmpende terapi inden for 14 dage før første dosis.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de sidste 2 år (f.eks. immunmodulatorer, kortikosteroider, immunsuppressiva).
  Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin, fysiologisk kortikosteroid erstatning for binyre-/hypofyseinsufficiens) er tilladt.
  (Gælder kun for Ib Fase og Fase II TCC1727 + Benmelstobart grupper.)
• Tidligere alvorlige allergiske reaktioner til undersøgelsesmedicin eller deres hjælpestoffer.
• Andre maligniteter inden for 3 år før screening (undtagen helbredt basalcellekarcinom, cervixcarcinoma in situ, eller thyroidea papillært karcinom).
• Tidligere ≥Grade 3 immunmedierede bivirkninger (imAEs) eller permanent afbrydelse på grund af imAEs under anti-PD-(L)1 terapi.
• Tidligere behandling med TCC1727, andre ATR-hæmmere eller cellecyklus checkpoint-hæmmere (f.eks. ATM-hæmmere, WEE1-hæmmere, CHK1/CHK2-hæmmere).
• Andre alvorlige fysiske/psykiske sygdomme eller faktorer, der kan øge undersøgelsesrisiko eller forstyrre resultater, eller enhver tilstand anset for uegnet af undersøgelseslederen.

Yderligere eksklusioner:

• Fase II Kohorte 1 (NSCLC): Ekskluder forsøgspersoner med kendte EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, eller RAS mutationer; ekskluder blandet NSCLC/SCLC histologi.
• Fase II Kohorte 2 (Endometriecancer): Ekskluder uterus carcinosarkom, endometrielt leiomyosarkom, eller endometrielt stromalt sarkom.
• Fase II Kohorte 3 (Andre solide tumorer): Ekskluder KRAS/NRAS/BRAF mutationer eller MSI-H status.
• Fase II Kohorte 4 (Æggestokkræft) & Ib Fase TCC1727 + Olaparib Tabletter: Ekskluder tidligere myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi.