Studie hodnotící účinnost a bezpečnost tablet TTYP01 u časné symptomatické Alzheimerovy choroby

Kritéria pro zařazení

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro tuto studii:

1. Věk mezi 60 a 85 lety (včetně, na základě data podepsání informovaného souhlasu), platné pro všechna pohlaví.
2. Musí splňovat revidovaná kritéria pracovní skupiny Alzheimerovy asociace (AA) z roku 2024 pro diagnostiku MCI způsobeného AD nebo mírné AD demence.
3. Skóre CDR: Při screeningu a výchozím vyšetření musí být celkové skóre CDR 0,5 nebo 1,0 a skóre paměti CDR musí být 0,5 nebo vyšší.
4. Skóre MMSE: Při screeningu musí být skóre MMSE 22 nebo vyšší.
5. Index tělesné hmotnosti (BMI): Při screeningu musí být BMI vyšší než 17 a nižší než 35 (včetně).
6. Historie poklesu paměti: Musí být hlášena a potvrzena informátorem historie postupného a progresivního poklesu paměti po dobu alespoň 6 měsíců před podepsáním ICF.
7. Krevní p-tau 217: pozitivní (Pro účastníky s důkazy naznačujícími pozitivitu Aβ-PET není absence stanovení krevního p-tau 217 považována za odchylku od protokolu.).
8. Aβ-PET sken: Vizuální čtení Aβ-PET skenu musí být pozitivní.
9. Studijní partner: Musí mít určeného studijního partnera, který může účastníky podporovat a trávit s nimi během studie alespoň 8 hodin týdně. Partner musí poskytnout samostatný písemný informovaný souhlas a být ochotný a schopný poskytovat následné informace o účastníkovi. Měli by pravidelně trávit s účastníky dostatek času, aby spolehlivě splnili požadavky studie. Studijní partner nemusí bydlet s účastníkem, ale měl by být během studie snadno dosažitelný. Pokud partner nemůže z důvodu zdraví nebo jiných důvodů pokračovat v podpoře, je povoleno nahradit ho jiným způsobilým partnerem. Náhradní partner musí poskytnout samostatný písemný informovaný souhlas a být ochotný a schopný poskytovat následné informace o účastníkovi.
10. Současná medikace: Účastníci, kteří užívají inhibitory cholinesterázy a/nebo memantin pro AD, mohou být do studie zařazeni, ale musí být na stabilní dávce po dobu alespoň 12 týdnů před výchozím vyšetřením. Pro všechny ostatní (tj. nesouvisející s AD) povolené současné léky musí účastníci užívat stabilní dávku (ne pro topické, podle potřeby [PRN] nebo ukončené léky) po dobu alespoň 4 týdnů před výchozím vyšetřením, pokud není uvedeno jinak.

11. Antikoncepce:

    a. Mužští účastníci i. Mužští účastníci, bez ohledu na reprodukční potenciál, pokud jejich negravidní partnerka je žena s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s udržením abstinence (pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl) nebo s použitím bariérové metody a další vysoce účinné (míra selhání méně než 1 %) metody antikoncepce (viz oddíl 17.5 pro podrobnosti) až do 90 dnů po poslední dávce IP.

    ii. Mužští účastníci s gravidními partnerkami by měli používat kondomy během pohlavního styku po dobu trvání studie a až do konce odhadované relevantní potenciální expozice pro ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP; očekává se 90 dnů po poslední dávce IP).

    iii. Mužští účastníci by se měli zdržet darování spermatu po dobu trvání studie a až do 90 dnů po poslední dávce IP.

    b. Ženské účastnice i. WOCBP musí používat nebo být ochotny používat dvě formy účinné antikoncepce (bariérovou metodu a jednu další vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v oddílu 17.5) během účasti v studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce IP.

    ii. Reprodukční potenciál WOCBP je definován jako ty, které:

    ① Následují po menarché

    ② Od doby menarché až do doby, než se stanou postmenopauzálními, pokud nejsou trvale sterilní (viz níže) Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

    • Při absenci 12 měsíců amenorey je vyžadováno potvrzení více než jedním měřením folikuly stimulujícího hormonu (FSH).
    • Jednotlivcům užívajícím hormonální substituční terapii (HRT), jejichž menopauzální stav je sporný, bude vyžadováno použití neestrogenní, vysoce účinné antikoncepční metody, pokud si přejí pokračovat v HRT během studie. Jinak musí HRT ukončit, aby bylo možné před zařazením do studie potvrdit postmenopauzální stav.

    Metody trvalé sterilizace a genderově afirmativní procedury (pro účely této studie) zahrnují:

    • Dokumentovaná hysterektomie
    • Dokumentovaná bilaterální salpingektomie
    • Dokumentovaná bilaterální ooforektomie
    • U jedinců s trvalou neplodností z důvodu alternativní lékařské příčiny jiné než výše uvedené (např. Mullerova ageneze, androgenní insenzitivita, gonadální dysgeneze), by měl být použit úsudek vyšetřovatele pro určení vstupu do studie.

    iii.Všechny WOCBP musí být negativní při Návštěvě 1 na základě sérového těhotenského testu.

12. Informovaný souhlas: Musí získat dobrovolně podepsaný ICF, schválený etickou komisí, od účastníků nebo jejich zákonného zástupce před jakýmkoli studijním postupem.
13. Jazyková způsobilost: Musí plynule ovládat jazyk používaný na studijním místě.
14. Dodržování protokolu: Musí být ochotni a schopni dodržovat všechny aspekty protokolu.

Vylučovací kritéria

Účastníci, kteří splňují některé z následujících vylučovacích kritérií, nebudou způsobilí pro studii:

1. Historie intrakraniální infekce nebo traumatického poranění mozku.
2. Těžká ischemická choroba srdeční, srdeční selhání (New Yorská srdeční asociace třída Ⅱ a třída IV), fibrilace síní a další srdeční choroby do šesti měsíců před podepsáním ICF.

3. Malignita:

   • Historie rakoviny v posledních 3 letech, s výjimkou nemetastatického bazocelulárního a/nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ, neprogresivního karcinomu prostaty nebo jiných rakovin s nízkým rizikem recidivy nebo šíření.
   • Intrakraniální prostorové léze nebo mozkové nádory budou vyloučeny, pokud na základě názoru vyšetřovatelů a lékařských monitorů lékařský stav nebude interferovat s kognitivními hodnoceními a bezpečností.
4. Těžké hematologické poruchy, jako je myelodysplastický syndrom, aplastická anémie, lymfom, leukémie atd.
5. Peptický vřed nebo obstrukce nebo jiná onemocnění, která ovlivňují absorpci perorálních léků.
6. Jakákoli neurologická porucha, která může způsobit kognitivní poškození mimo dopad AD.
7. Jakákoli psychiatrická diagnóza nebo neuropsychiatrický příznak (jako jsou halucinace, velká deprese nebo bludy), který může interferovat se studijním postupem účastníka.
8. Historie tranzitorní ischemické ataky (TIA), cévní mozkové příhody nebo záchvatu v 12 měsících před podepsáním ICF.
9. Hachinského ischemická indexová škála (HIS) při screeningu > 4 body.
10. EKG při screeningu nebo při výchozím vyšetření ukazující prodloužený QTcF [Fridericiova korekční formule, viz oddíl 17.4] (QTcF > 480 ms u žen; QTcF > 470 ms u mužů) nebo jiné klinicky významné abnormality EKG, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro účast v klinické studii (např. srdeční frekvence < 50 tepů/min, léze sinusového uzlu, Morse II nebo atrioventrikulární blok třetího stupně atd.).
11. Skóre Geriatrické depresivní škály (GDS) při screeningu ≥ 8 bodů.
12. Kontraindikace pro MRI skeny, včetně kardiostimulátorů/defibrilátorů, feromagnetických kovových implantátů (kromě těch schválených pro bezpečné použití v MRI skenerech, jako jsou kraniální a kardiální zařízení).
13. Kontraindikace s PET skenováním, alergie na stopovače.
14. Mozková MRI při screeningu odhalí důkazy jiných klinicky významných lézí, naznačujících možnou diagnózu demence jiné než AD.
15. Mozková MRI při screeningu odhalí přítomnost jediného krvácení s maximálním průměrem > 10 mm a vyšetřovatel posoudí, že účastník je nevhodný pro tuto studii; Důkazy angioedému.
16. Účastníci s nedostatečně kontrolovanou poruchou srážlivosti (včetně počtu krevních destiček < 100 000/µL nebo mezinárodního normalizovaného poměru [INR] > 1,5).
17. Hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu nad nebo pod normálním rozsahem. Účastníci s výsledky jiných testů funkce štítné žlázy, které spadají mimo normální rozsah, budou vyloučeni pouze v případě, že je vyšetřovatel považuje za klinicky významné.
18. Výsledky laboratorních testů pro hladiny vitaminu B12 v séru pod normálním rozsahem, stejně jako účastníci, kteří podstupují suplementační terapii vitaminem B12.
19. Pozitivní sérologický nález pro virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní syfilis, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti viru hepatitidy C (HCV).
20. Jakékoli jiné klinicky významné abnormality ve fyzikálním vyšetření, vitálních znacích, laboratorních testech nebo EKG přítomné při screeningu nebo výchozím vyšetření, které vyšetřovatel určí jako situace, které ovlivnily bezpečnost účastníků nebo jiné interference se studií.
21. Známá nebo předpokládaná historie zneužívání drog nebo alkoholu.
22. Závažné nebo nestabilní onemocnění nebo jakýkoli jiný zdravotní stav (např. srdeční, respirační, gastrointestinální, jaterní, ledvinové, endokrinní a nervové systémové onemocnění, včetně špatně kontrolované hypertenze, se systolickým krevním tlakem ≥160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mmHg; Špatně kontrolovaný diabetes atd.), o kterém vyšetřovatel věří, že může ovlivnit bezpečnost účastníka nebo interferovat se studijním hodnocením.
23. Předchozí užívání zakázaných léků, včetně léků modifikujících onemocnění (jako jsou schválený lecanemab, donemab atd. nebo jiná investigační léčiva modifikující onemocnění), léků proti oxidačnímu stresu (jiné formulace edaravonu).
24. Naplánované chirurgické výkony vyžadující celkovou anestezii během studijního období. Pro naplánovaný výkon, který vyžaduje pouze lokální anestezii a provádí se jako jednodenní výkon bez potřeby pooperační hospitalizace, účastník nemusí být vyloučen, pokud vyšetřovatel určí, že výkon neinterferuje se studijními postupy nebo bezpečností účastníka.
25. Těžké zrakové, sluchové, čtecí, porozuměcí nebo fyzické dysfunkce, které brání účastníkovi v přesném provádění neuropsychologických testů.
26. Byla diagnostikována závažná aktivní jaterní onemocnění, jako je akutní hepatitida, chronická aktivní hepatitida, cirhóza atd., nebo alanin transamináza (ALT) > 2 × horní mez normy (ULN) nebo aspartát aminotransferáza (AST) > 2 × ULN, nebo celkový bilirubin (TBIL) > 1,5 × ULN.
27. Byla diagnostikována závažná aktivní ledvinná onemocnění, renální insuficience; nebo sérový kreatinin > 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu < 50 ml/min při screeningu a výchozím vyšetření (Vypočteno na základě Cockcroft-Gaultovy formule, viz oddíl 17.6 pro podrobnosti).
28. Závažné systémové onemocnění a očekávaná délka života je < 2 roky.
29. Odpověď „ano“ na C-SSRS sebevražedné myšlenky typu 4 nebo 5, nebo jakékoli hodnocení sebevražedného chování do 6 měsíců před screeningem, při screeningu nebo při výchozí návštěvě, nebo byla hospitalizována nebo léčena pro sebevražedné chování v posledních 5 letech před screeningem.
30. Alergie na edaravon, siřičitan sodný nebo pomocné látky soluplusu (Poznámka: Pacienti s astmatem jsou citliví na siřičitany a mohou mít alergické reakce. U pacientů s anamnézou astmatu vyšetřovatel pečlivě zhodnotí, zda je zařadit.).
31. Historie velké chirurgie do 4 týdnů před zařazením.
32. Účastnili se nebo se aktuálně účastní jiné klinické studie do 30 dnů před randomizací (Účastníci, kteří se dříve účastnili klinických studií léků modifikujících onemocnění zaměřených na Aβ a/nebo tau patologii, budou následovat vylučovací kritérium 23).
33. Účastníci, kteří užívali inhibitory cholinesterázy, memantin do 12 týdnů před randomizací a ukončili léčbu z důvodu obav o bezpečnost nebo jiných důvodů a odmítají nebo nemohou je znovu užívat.
34. Ženské účastnice, které jsou těhotné, kojí, plánují v blízké době otěhotnět, nebo nejsou ochotny používat antikoncepční opatření.
35. Mají jiné podmínky, o kterých vyšetřovatel věří, že účastník je pro tuto studii nevhodný.