En fas Ib/II klinisk prövning av TCC1727-kombinationsterapi vid avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Delta frivilligt i denna studie och underteckna informerat samtycke.
• Vid undertecknandet av informerat samtycke måste deltagarna vara ≥18 år (inklusive).

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade eller metastaserade solida tumörer och ha upplevt sjukdomsprogression efter tidigare standard anti-tumörterapi; eller deltagarna måste sakna tillgänglig standardterapi, vara intoleranta mot eller vägra standardterapi, eller uppfylla de specifika kraven för motsvarande fas och grupp enligt följande:

  • Fas Ib: Deltagare med avancerade, återkommande eller refraktära solida tumörer, vilket kan inkludera (men inte begränsas till) de specifika tumörtyperna i Fas II.
  • Fas II-studie: Baserat på olika kombinationsterapigrupper, deltagare med följande specifika tumörtyper (olika populationskohorter):

TCC1727 kombinerat med Benmelstobart-grupp:

Studien kommer att rekrytera deltagare med avancerade solida tumörer som saknar standardterapier, inklusive men inte begränsat till icke-småcellig lungcancer (NSCLC), endometriecancer och andra avancerade solida tumörer (t.ex. kolorektalcancer, urothelialcancer, magcancer och gastroesofageal övergångscancer):

Kohort 1 (NSCLC): Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som är berättigade till andra- eller tredjelinjesterapi. Patienter måste ha fått tidigare terapi med ett anti-PD-(L)1-innehållande regimen (antingen som monoterapi eller i kombination) och en platina-baserad dubbelregimen för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC.

Undergrupp 1: ATM-mutation. Undergrupp 2: ATM wild-type, med eller utan andra DDR-funktionsdefekter.

Kohort 2 (Endometriecancer): Patienter med histopatologiskt bekräftad återkommande eller metastaserad avancerad endometriecancer som har fått minst en tidigare platina-baserad kemoterapi och immuncheckpoint-hämmare (PD-1 eller PD-L1) terapi (sekventiell eller samtidig terapi tillåten; sekventiell terapi avser platina-baserad kemoterapi följt av immuncheckpoint-hämmare underhållsterapi).

Undergrupp 1: DDR-funktionsdefekt, ATM wild-type eller muterad. Undergrupp 2: DDR-funktion normal.

Kohort 3 (Andra avancerade solida tumörer): Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade maligna solida tumörer som har misslyckats med standardterapi, är intoleranta mot standardterapi, saknar tillgänglig standardterapi eller för vilka standardterapi för närvarande är olämplig.

Undergrupp 1: DDR-funktionsdefekt, ATM wild-type eller muterad. Undergrupp 2: DDR-funktion normal.

TCC1727 kombinerat med Olaparib-tabletter-grupp:

Studien kommer att rekrytera deltagare med histopatologiskt bekräftad återkommande äggstockscancer:

Kohort 4 (Äggstockscancer): Deltagare med histopatologiskt bekräftad återkommande epithelial äggstockscancer, primär peritonealcancer eller tubalcancer:

Undergrupp 1: Deltagare som har upplevt sjukdomsprogression efter tidigare Olaparib-tabletter-terapi (underhåll eller efterföljande terapi). Deltagare får inte ha fått ytterligare behandling efter progression på Olaparib-tabletter.

Undergrupp 2: Deltagare som inte har fått Olaparib-tabletter och har primär platinaresistent/refraktär sjukdom (återfall inom 6 månader efter senaste platina-baserad terapi). Deltagare måste ha fått ≤3 tidigare behandlingslinjer sedan utveckling av platinaresistens.

TCC1727 kombinerat med Topotekan-hydroklorid för injektion-grupp:

Studien kommer att rekrytera deltagare med histopatologiskt eller cytologiskt bekräftad småcellig lungcancer (SCLC):

Kohort 5 (SCLC): Deltagare som har progresserat efter platina-baserad kemoterapi kombinerad med PD-(L)1-terapi, eller deltagare med omfattande-stadium SCLC som har återfallit eller progresserat inom ≤6 månader efter första linjens terapi.

• Minst en mätbar lesion (enligt RECIST v1.1; lesioner tidigare behandlade med lokal terapi kan betraktas som mållesioner om de visar tydlig progression enligt RECIST v1.1).
• Deltagarna måste tillhandahålla tillräckliga tumörvävnadsprover, inklusive men inte begränsat till färska prover (föredras) eller formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) tumörvävnad erhållna inom cirka 24 månader före randomisering, ofärgade FFPE-preparat, eller kärlnålsbiopsivävnad för biomarkörtestning.
• ECOG prestandastatuspoäng 0-1 inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Förväntad överlevnad ≥12 veckor.
• Förmåga att svälja tabletter hela och bibehålla denna administrationsmetod.

• Organfunktion inom följande intervall inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet (ingen blodkomponent- eller tillväxtfaktorterapi inom 14 dagar före första dosen):

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L;
  2. Vita blodkroppar (WBC) ≥3.0 × 10⁹/L;
  3. Blodplättar ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L;
  5. Serumalbumin ≥30 g/L;
  6. Totalt bilirubin ≤1.5 × ULN (≤2.0 × ULN för hepatocellulär cancer eller deltagare med levermetastaser);
  7. ALT och AST ≤3 × ULN (≤5.0 × ULN för hepatocellulär cancer eller deltagare med levermetastaser);
  8. Alkalisk fosfatas (ALP) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN om benmetastaser finns);
  9. Serumkreatinin ≤1.5 × ULN eller kreatininclearance (CrCL) ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault formel);
  10. APTT ≤1.5 × ULN och INR eller PT ≤1.5 × ULN (för deltagare som inte får antikoagulationsbehandling);
  11. QTc <450 ms (man) eller <470 ms (kvinna), LVEF ≥50%.
• För icke-steriliserade eller fertila kvinnliga deltagare måste medicinskt godkända preventivmedel (t.ex. intrauterin spiral, p-piller eller kondomer) användas under studien och i 6 månader efter sista dosen. Icke-steriliserade kvinnliga deltagare måste ha ett negativt serum HCG-test inom 72 timmar före första dosen och får inte amma. Manliga deltagare med fertila partners måste använda effektiv preventivmedel under studien och i 3 månader efter sista dosen.

Exklusionskriterier:

• Kända primära centrala nervsystemets (CNS) tumörer (inklusive meningealtumörer); symptomatiska hjärnmetastaser, ryggmärgskompression, carcinomatös meningit eller okontrollerade CNS-metastaser. Undantag: Deltagare med helt resekerade och/eller bestrålade CNS-metastaser som är stabila eller förbättrade i ≥4 veckor före screening (inga tecken på hjärnödem och inget behov av kortikosteroider eller antikonvulsiva). Asymptomatiska hjärnmetastaser <1 cm i diameter utan omgivande ödem är också tillåtna.
• Större kirurgi, strålbehandling, kemoterapi eller annan experimentell anti-tumörterapi avslutad <4 veckor före första dosen (undantag: småmolekylär anti-tumörterapi avslutad >5 halveringstider eller >10 dagar före första dosen, vilket som är längre; palliativ strålbehandling avslutad >2 veckor före första dosen).
• Användning av starka CYP3A4-hämmare eller induktorer inom 14 dagar före första dosen (t.ex. rifampicin, rifapentin, johannesört, karbamazepin, fenytoin, barbiturater, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, vorikonazol, atazanavir, ritonavir, saquinavir, grapefruktjuice).
• Alla olösta ≥Grad 2 toxiciteter (enligt CTCAE v5.0) från tidigare anti-tumörterapi (förutom håravfall, pigmentering eller laboratorieavvikelser som uppfyller inklusionskriterierna).
• Oförmåga att svälja tabletter, gastrointestinal dysfunktion, eller något tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorption (enligt utredarens bedömning).

• Okontrollerade allvarliga sjukdomar, inklusive:

  1. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt BT ≥150 mmHg eller diastoliskt BT ≥100 mmHg);
  2. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före första dosen (t.ex. hjärtinfarkt, allvarlig/instabil angina, stroke, ≥Grad 2 kongestiv hjärtsvikt [NYHA-klassificering]);
  3. Arytmi (≥Grad 2 enligt CTCAE v5.0, inklusive QTcF ≥450 ms [man] eller ≥470 ms [kvinna]);
  4. Oförklarad feber ≥38.5°C inom 14 dagar före första dosen eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi;
  5. Aktiv viral hepatit (HBV DNA ≥500 IU/mL för HBsAg-positiva och/eller anti-HBc-positiva deltagare; HCV RNA-positiv för anti-HCV-positiva deltagare; antiviral terapi krävs för berättigade HBV/HCV-positiva deltagare);
  6. Aktiv syfilis;
  7. Aktiv tuberkulos;
  8. Immunbrist (t.ex. HIV-positiv, medfödd/förvärvad immunbrist, organtransplantationshistoria);
  9. Dåligt kontrollerad diabetes (fastande blodsocker >10 mmol/L).
• Okontrollerad pleuravätska, perikardialvätska, ascites, eller återkommande ascites som kräver dränage inom 28 dagar före första dosen.
• Signifikanta blödningssymtom eller tendens inom 3 månader före första dosen.
• Kronisk systemisk kortikosteroidterapi (>10 mg prednisonekvivalent dagligen) eller immunosuppressiv terapi inom 14 dagar före första dosen.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren (t.ex. immunmodulatorer, kortikosteroider, immunosuppressiva). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin, fysiologisk kortikosteroidersättning för binjure-/hypofysinsufficiens) är tillåten. (Gäller endast för Fas Ib och Fas II TCC1727 + Benmelstobart-grupper.)
• Tidigare historia av allvarliga allergiska reaktioner mot studieläkemedel eller deras hjälpämnen.
• Andra maligniteter inom 3 år före screening (förutom botad basalcellscancer, cervixcancer in situ, eller tiroidea papillär cancer).
• Tidigare ≥Grad 3 immunmedierade biverkningar (imAEs) eller permanent avbrott på grund av imAEs under anti-PD-(L)1-terapi.
• Tidigare behandling med TCC1727, andra ATR-hämmare, eller cellcykelcheckpoint-hämmare (t.ex. ATM-hämmare, WEE1-hämmare, CHK1/CHK2-hämmare).
• Andra allvarliga fysiska/psykiska sjukdomar eller faktorer som kan öka studierisken eller störa resultat, eller något tillstånd som bedöms olämpligt av utredaren.

Ytterligare exkluderingar:

• Fas II Kohort 1 (NSCLC): Exkludera deltagare med kända EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, eller RAS-mutationer; exkludera blandad NSCLC/SCLC-histologi.
• Fas II Kohort 2 (Endometriecancer): Exkludera uterus carcinosarkom, endometriell leiomyosarkom, eller endometriellt stromalt sarkom.
• Fas II Kohort 3 (Andra solida tumörer): Exkludera KRAS/NRAS/BRAF-mutationer eller MSI-H-status.
• Fas II Kohort 4 (Äggstockscancer) & Fas Ib TCC1727 + Olaparib-tabletter: Exkludera tidigare myelodysplastiskt syndrom eller akut myeloid leukemi.