Een Fase Ib/II klinische studie van TCC1727 combinatietherapie bij gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Vrijwillig deelnemen aan deze studie en het geïnformeerd consentformulier ondertekenen.
• Op het moment van ondertekening van het geïnformeerd consent moeten proefpersonen ≥18 jaar oud zijn (inclusief).

• Proefpersonen moeten histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren hebben en ziekteprogressie hebben ervaren na eerdere standaard antitumorbehandeling; of proefpersonen moeten geen beschikbare standaardtherapie hebben, intolerant zijn voor of standaardtherapie weigeren, of voldoen aan de specifieke vereisten voor de corresponderende fase en groep als volgt:

  • Fase Ib: Proefpersonen met gevorderde, recidiverende of refractaire solide tumoren, die kunnen omvatten (maar niet beperkt tot) de specifieke tumortypes in Fase II.
  • Fase II-studie: Op basis van verschillende combinatietherapiegroepen, proefpersonen met de volgende specifieke tumortypes (verschillende populatiecohorten):

TCC1727 gecombineerd met Benmelstobart-groep:

De studie zal proefpersonen inschrijven met gevorderde solide tumoren zonder standaardtherapieën, waaronder maar niet beperkt tot niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), endometriumcarcinoom en andere gevorderde solide tumoren (bijv. colorectaal carcinoom, urotheelcarcinoom, maagcarcinoom en gastro-oesofageale junctiecarcinoom):

Cohort 1 (NSCLC): Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC die in aanmerking komen voor tweede- of derdelijnstherapie. Patiënten moeten eerder therapie hebben ontvangen met een anti-PD-(L)1-bevattend regime (als monotherapie of in combinatie) en een op platina gebaseerd dubbelregime voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC.

Subgroep 1: ATM-mutatie. Subgroep 2: ATM wildtype, met of zonder andere DDR-functionele defecten.

Cohort 2 (Endometriumcarcinoom): Patiënten met histopathologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd gevorderd endometriumcarcinoom die ten minste één eerdere op platina gebaseerde chemotherapie en immuuncheckpointremmer (PD-1 of PD-L1) therapie hebben ontvangen (sequentiële of gelijktijdige therapie toegestaan; sequentiële therapie verwijst naar op platina gebaseerde chemotherapie gevolgd door immuuncheckpointremmer-onderhoudstherapie).

Subgroep 1: DDR-functioneel defect, ATM wildtype of gemuteerd. Subgroep 2: DDR-functioneel normaal.

Cohort 3 (Andere gevorderde solide tumoren): Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde kwaadaardige solide tumoren bij wie standaardtherapie heeft gefaald, intolerant zijn voor standaardtherapie, geen standaardtherapie beschikbaar hebben, of voor wie standaardtherapie momenteel ongeschikt is.

Subgroep 1: DDR-functioneel defect, ATM wildtype of gemuteerd. Subgroep 2: DDR-functioneel normaal.

TCC1727 gecombineerd met Olaparib-tabletten-groep:

De studie zal proefpersonen inschrijven met histopathologisch bevestigd recidiverend ovariumcarcinoom:

Cohort 4 (Ovariumcarcinoom): Proefpersonen met histopathologisch bevestigd recidiverend epitheliaal ovariumcarcinoom, primair peritoneaal carcinoom of eileidercarcinoom:

Subgroep 1: Proefpersonen die ziekteprogressie hebben ervaren na eerdere Olaparib-tabletten therapie (onderhoud of daaropvolgende therapie). Proefpersonen mogen na progressie op Olaparib-tabletten geen verdere behandeling hebben ontvangen.

Subgroep 2: Proefpersonen die geen Olaparib-tabletten hebben ontvangen en primair platinumbestendig/refractaire ziekte hebben (recidief binnen 6 maanden na laatste op platina gebaseerde therapie). Proefpersonen moeten ≤3 eerdere therapielijnen hebben ontvangen sinds het ontwikkelen van platinumbestendigheid.

TCC1727 gecombineerd met Topotecanhydrochloride voor injectie-groep:

De studie zal proefpersonen inschrijven met histopathologisch of cytologisch bevestigd kleincellig longcarcinoom (SCLC):

Cohort 5 (SCLC): Proefpersonen die progressie hebben vertoond na op platina gebaseerde chemotherapie gecombineerd met PD-(L)1-therapie, of proefpersonen met uitgebreid-stadium SCLC die zijn gerecidiveerd of geprogresseerd binnen ≤6 maanden na eerstelijnstherapie.

• Ten minste één meetbare laesie (volgens RECIST v1.1; laesies die eerder met lokale therapie zijn behandeld, kunnen worden beschouwd als doelwitlaesies als ze duidelijke progressie vertonen volgens RECIST v1.1).
• Proefpersonen moeten voldoende tumorweefselmonsters verstrekken, waaronder maar niet beperkt tot verse specimens (voorkeur) of formalinegefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel verkregen binnen ongeveer 24 maanden vóór randomisatie, ongekleurde FFPE-glaasjes, of core needle biopsieweefsel voor biomarkertesten.
• ECOG-performance status score van 0-1 binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
• Verwachte overleving ≥12 weken.
• Vermogen om tabletten heel door te slikken en deze toedieningsmethode te behouden.

• Orgaanfunctie binnen de volgende bereiken binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel (geen bloedcomponent of groeifactortherapie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis):

  1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
  2. Witte bloedceltelling (WBC) ≥3,0 × 10⁹/L;
  3. Bloedplaatjestelling ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L;
  5. Serumalbumine ≥30 g/L;
  6. Totaal bilirubine ≤1,5 × ULN (≤2,0 × ULN voor hepatocellulair carcinoom of proefpersonen met levermetastasen);
  7. ALT en AST ≤3 × ULN (≤5,0 × ULN voor hepatocellulair carcinoom of proefpersonen met levermetastasen);
  8. Alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN als botmetastasen aanwezig zijn);
  9. Serumcreatinine ≤1,5 × ULN of creatinineklaring (CrCL) ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault formule);
  10. APTT ≤1,5 × ULN en INR of PT ≤1,5 × ULN (voor proefpersonen die geen antistollingstherapie ontvangen);
  11. QTc <450 ms (man) of <470 ms (vrouw), LVEF ≥50%.
• Voor niet-gesteriliseerde of vruchtbare vrouwelijke proefpersonen moet medisch goedgekeurde anticonceptie (bijv. spiraaltje, orale anticonceptiva of condooms) worden gebruikt tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. Niet-gesteriliseerde vrouwelijke proefpersonen moeten een negatieve serum HCG-test hebben binnen 72 uur vóór de eerste dosis en mogen niet borstvoeding geven. Mannelijke proefpersonen met vruchtbare partners moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

Exclusiecriteria:

• Bekende primaire centrale zenuwstelsel (CZS) tumoren (inclusief meningeale tumoren); symptomatische hersenmetastasen, ruggenmergcompressie, carcinomateuze meningitis of ongecontroleerde CZS-metastasen. Uitzonderingen: Proefpersonen met volledig verwijderde en/of bestraalde CZS-metastasen die stabiel of verbeterd zijn gedurende ≥4 weken vóór screening (geen bewijs van hersenoedeem en geen behoefte aan corticosteroïden of anticonvulsiva). Asymptomatische hersenmetastasen <1 cm in diameter zonder omringend oedeem zijn ook toegestaan.
• Grote chirurgie, radiotherapie, chemotherapie of andere experimentele antitumorbehandeling voltooid <4 weken vóór de eerste dosis (uitzonderingen: antitumorbehandeling met kleine moleculen voltooid >5 halfwaardetijden of >10 dagen vóór de eerste dosis, afhankelijk van wat langer is; palliatieve radiotherapie voltooid >2 weken vóór de eerste dosis).
• Gebruik van sterke CYP3A4-remmers of -inductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis (bijv. rifampicine, rifapentine, sint-janskruid, carbamazepine, fenytoïne, barbituraten, ketoconazol, itraconazol, claritromycine, voriconazol, atazanavir, ritonavir, saquinavir, grapefruitsap).
• Elk onopgelost ≥Graad 2-toxiciteit (volgens CTCAE v5.0) van eerdere antitumorbehandeling (behalve alopecia, pigmentatie of laboratoriumafwijkingen die voldoen aan inclusiecriteria).
• Onvermogen om tabletten door te slikken, gastro-intestinale dysfunctie of elke aandoening die de geneesmiddelabsorptie kan beïnvloeden (volgens oordeel van de onderzoeker).

• Ongereguleerde ernstige ziekten, waaronder:

  1. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg);
  2. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 6 maanden vóór de eerste dosis (bijv. myocardinfarct, ernstige/instabiele angina, beroerte, ≥Graad 2 congestief hartfalen [NYHA-classificatie]);
  3. Aritmie (≥Graad 2 volgens CTCAE v5.0, inclusief QTcF ≥450 ms [man] of ≥470 ms [vrouw]);
  4. Onverklaarde koorts ≥38,5°C binnen 14 dagen vóór de eerste dosis of actieve infectie die systemische therapie vereist;
  5. Actieve virale hepatitis (HBV DNA ≥500 IU/mL voor HBsAg-positieve en/of anti-HBc-positieve proefpersonen; HCV RNA-positief voor anti-HCV-positieve proefpersonen; antivirale therapie vereist voor in aanmerking komende HBV/HCV-positieve proefpersonen);
  6. Actieve syfilis;
  7. Actieve tuberculose;
  8. Immunodeficiëntie (bijv. HIV-positief, aangeboren/verworven immunodeficiëntie, orgaantransplantatiegeschiedenis);
  9. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose >10 mmol/L).
• Ongereguleerd pleuravocht, pericardvocht, ascites of recidiverende ascites die drainage vereisen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis.
• Significante bloedsymptomen of neiging daartoe binnen 3 maanden vóór de eerste dosis.
• Chronische systemische corticosteroïdentherapie (>10 mg prednison-equivalent dagelijks) of immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist in de afgelopen 2 jaar (bijv. immunomodulatoren, corticosteroïden, immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, fysiologische corticosteroïdvervanging voor bijnier/hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan. (Van toepassing alleen op Fase Ib en Fase II TCC1727 + Benmelstobart-groepen.)
• Geschiedenis van ernstige allergische reacties op studiegeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
• Andere maligniteiten binnen 3 jaar vóór screening (behalve genezen basaalcelcarcinoom, cervixcarcinoom in situ of papillaire schildkliercarcinoom).
• Eerder ≥Graad 3 immuungemedieerde bijwerkingen (imAEs) of permanent stoppen vanwege imAEs tijdens anti-PD-(L)1-therapie.
• Eerdere behandeling met TCC1727, andere ATR-remmers of celcyclus checkpointremmers (bijv. ATM-remmers, WEE1-remmers, CHK1/CHK2-remmers).
• Andere ernstige lichamelijke/geestelijke ziekten of factoren die het studierisico kunnen verhogen of resultaten kunnen verstoren, of elke aandoening die door de onderzoeker als ongeschikt wordt beschouwd.

Aanvullende uitsluitingen:

• Fase II Cohort 1 (NSCLC): Sluit proefpersonen uit met bekende EGFR-, ALK-, ROS1-, BRAF-, MET-, RET- of RAS-mutaties; sluit gemengde NSCLC/SCLC-histologie uit.
• Fase II Cohort 2 (Endometriumcarcinoom): Sluit uterus carcinosarcoom, endometrium leiomyosarcoom of endometrium stromaal sarcoom uit.
• Fase II Cohort 3 (Andere solide tumoren): Sluit KRAS/NRAS/BRAF-mutaties of MSI-H-status uit.
• Fase II Cohort 4 (Ovariumcarcinoom) & Fase Ib TCC1727 + Olaparib-tabletten: Sluit eerdere myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie uit.