Um Estudo Clínico de Fase Ib/II da Terapia de Combinação com TCC1727 em Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

• -Participar voluntariamente neste estudo e assinar o formulário de consentimento informado.
• No momento da assinatura do consentimento informado, os sujeitos devem ter idade ≥18 anos (inclusive).

• Os sujeitos devem ter tumores sólidos avançados ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente e ter apresentado progressão da doença após terapia antitumoral padrão prévia; ou os sujeitos não devem ter terapia padrão disponível, ser intolerantes ou recusar terapia padrão, ou cumprir os requisitos específicos para a fase e grupo correspondentes conforme segue:

  • Fase Ib: Sujeitos com tumores sólidos avançados, recorrentes ou refratários, que podem incluir (mas não se limitam a) os tipos tumorais específicos da Fase II.
  • Estudo de Fase II: Com base em diferentes grupos de terapia combinada, sujeitos com os seguintes tipos tumorais específicos (coortes populacionais diferentes):

Grupo TCC1727 combinado com Benmelstobart:

O estudo incluirá sujeitos com tumores sólidos avançados sem terapias padrão disponíveis, incluindo, mas não limitado a, cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC), cancro do endométrio e outros tumores sólidos avançados (por exemplo, cancro colorretal, carcinoma urotelial, cancro gástrico e cancro da junção gastroesofágica):

Cohorte 1 (CPNPC): Pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, elegíveis para terapia de segunda ou terceira linha. Os pacientes devem ter recebido terapia prévia com um regime contendo anti-PD-(L)1 (como monoterapia ou em combinação) e um regime duplo baseado em platina para CPNPC localmente avançado ou metastático.

Subgrupo 1: Mutação ATM. Subgrupo 2: Tipo selvagem ATM, com ou sem outros defeitos funcionais DDR.

Cohorte 2 (Cancro do Endométrio): Pacientes com cancro do endométrio avançado recorrente ou metastático confirmado histopatologicamente, que tenham recebido pelo menos uma quimioterapia prévia baseada em platina e terapia com inibidor de checkpoint imunitário (PD-1 ou PD-L1) (terapia sequencial ou concorrente permitida; terapia sequencial refere-se a quimioterapia baseada em platina seguida de terapia de manutenção com inibidor de checkpoint imunitário).

Subgrupo 1: Defeito funcional DDR, tipo selvagem ou mutado ATM. Subgrupo 2: Funcionalidade DDR normal.

Cohorte 3 (Outros Tumores Sólidos Avançados): Pacientes com tumores sólidos malignos avançados confirmados histológica ou citologicamente, que tenham falhado terapia padrão, sejam intolerantes à terapia padrão, não tenham terapia padrão disponível, ou para quem a terapia padrão é atualmente inadequada.

Subgrupo 1: Defeito funcional DDR, tipo selvagem ou mutado ATM. Subgrupo 2: Funcionalidade DDR normal.

Grupo TCC1727 combinado com Comprimidos de Olaparib:

O estudo incluirá sujeitos com cancro do ovário recorrente confirmado histopatologicamente:

Cohorte 4 (Cancro do Ovário): Sujeitos com cancro epitelial do ovário recorrente, cancro peritoneal primário ou cancro das trompas de Falópio confirmados histopatologicamente:

Subgrupo 1: Sujeitos que tenham apresentado progressão da doença após terapia prévia com Comprimidos de Olaparib (manutenção ou terapia subsequente). Os sujeitos não devem ter recebido tratamento adicional após progressão com Comprimidos de Olaparib.

Subgrupo 2: Sujeitos que não tenham recebido Comprimidos de Olaparib e tenham doença primária resistente/refratária à platina (recorrência dentro de 6 meses após a última terapia baseada em platina). Os sujeitos devem ter recebido ≤3 linhas de terapia prévia desde o desenvolvimento de resistência à platina.

Grupo TCC1727 combinado com Cloridrato de Topotecano para Injeção:

O estudo incluirá sujeitos com cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) confirmado histopatológica ou citologicamente:

Cohorte 5 (CPPC): Sujeitos que tenham progredido após quimioterapia baseada em platina combinada com terapia PD-(L)1, ou sujeitos com CPPC em estadio extenso que tenham recaído ou progredido dentro de ≤6 meses após terapia de primeira linha.

• Pelo menos uma lesão mensurável (por RECIST v1.1; lesões previamente tratadas com terapia local podem ser consideradas lesões-alvo se mostrarem progressão clara por RECIST v1.1).
• Os sujeitos devem fornecer amostras de tecido tumoral suficientes, incluindo, mas não limitado a, espécimes frescos (preferidos) ou tecido tumoral fixado em formalina e incluído em parafina (FFPE) obtido dentro de aproximadamente 24 meses antes da randomização, lâminas FFPE não coradas ou tecido de biópsia por agulha grossa para teste de biomarcadores.
• Estado de desempenho ECOG com pontuação de 0-1 dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Esperança de vida ≥12 semanas.
• Capacidade de engolir comprimidos inteiros e manter este método de administração.

• Função orgânica dentro das seguintes faixas dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (sem terapia com componentes sanguíneos ou fatores de crescimento dentro de 14 dias antes da primeira dose):

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
  2. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥3,0 × 10⁹/L;
  3. Contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L;
  4. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
  5. Albumina sérica ≥30 g/L;
  6. Bilirrubina total ≤1,5 × LSN (≤2,0 × LSN para carcinoma hepatocelular ou sujeitos com metástases hepáticas);
  7. ALT e AST ≤3 × LSN (≤5,0 × LSN para carcinoma hepatocelular ou sujeitos com metástases hepáticas);
  8. Fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN se houver metástases ósseas);
  9. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CrCL) ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
  10. APTT ≤1,5 × LSN e INR ou PT ≤1,5 × LSN (para sujeitos não recebendo terapia anticoagulante);
  11. QTc <450 ms (masculino) ou <470 ms (feminino), LVEF ≥50%.
• Para sujeitos do sexo feminino não esterilizados ou férteis, contraceção medicamente aprovada (por exemplo, dispositivo intrauterino, contraceptivos orais ou preservativos) deve ser usada durante o estudo e por 6 meses após a última dose. Sujeitos do sexo feminino não esterilizados devem ter um teste de HCG sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose e não devem estar a amamentar. Sujeitos do sexo masculino com parceiras férteis devem usar contraceção eficaz durante o estudo e por 3 meses após a última dose.

Critérios de Exclusão:

• Tumores primários conhecidos do sistema nervoso central (SNC) (incluindo tumores meníngeos); metástases cerebrais sintomáticas, compressão medular, meningite carcinomatosa ou metástases do SNC não controladas. Exceções: Sujeitos com metástases do SNC completamente ressecadas e/ou irradiadas que estejam estáveis ou melhoradas por ≥4 semanas antes do rastreio (sem evidência de edema cerebral e sem necessidade de corticosteroides ou anticonvulsivantes). Metástases cerebrais assintomáticas com diâmetro <1 cm sem edema circundante também são permitidas.
• Cirurgia maior, radioterapia, quimioterapia ou outra terapia antitumoral investigacional concluída <4 semanas antes da primeira dose (exceções: terapia antitumoral com moléculas pequenas concluída >5 meias-vidas ou >10 dias antes da primeira dose, o que for mais longo; radioterapia paliativa concluída >2 semanas antes da primeira dose).
• Uso de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 dentro de 14 dias antes da primeira dose (por exemplo, rifampicina, rifapentina, erva-de-são-joão, carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, voriconazol, atazanavir, ritonavir, saquinavir, sumo de toranja).
• Qualquer toxicidade não resolvida de grau ≥2 (por CTCAE v5.0) de terapia antitumoral prévia (exceto alopecia, pigmentação ou anormalidades laboratoriais que cumpram os critérios de inclusão).
• Incapacidade de engolir comprimidos, disfunção gastrointestinal ou qualquer condição que possa afetar a absorção do medicamento (por julgamento do investigador).

• Doenças graves não controladas, incluindo:

  1. Hipertensão mal controlada (PA sistólica ≥150 mmHg ou PA diastólica ≥100 mmHg);
  2. Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 6 meses antes da primeira dose (por exemplo, enfarte do miocárdio, angina grave/instável, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva de grau ≥2 [classificação NYHA]);
  3. Arritmia (grau ≥2 por CTCAE v5.0, incluindo QTcF ≥450 ms [masculino] ou ≥470 ms [feminino]);
  4. Febre inexplicada ≥38,5°C dentro de 14 dias antes da primeira dose ou infeção ativa que requeira terapia sistémica;
  5. Hepatite viral ativa (DNA do VHB ≥500 IU/mL para sujeitos HBsAg-positivos e/ou anti-HBc-positivos; RNA do VHC positivo para sujeitos anti-VHC positivos; terapia antiviral necessária para sujeitos elegíveis VHB/VHC positivos);
  6. Sífilis ativa;
  7. Tuberculose ativa;
  8. Imunodeficiência (por exemplo, VIH-positivo, imunodeficiência congénita/adquirida, histórico de transplante de órgãos);
  9. Diabetes mal controlada (glicemia em jejum >10 mmol/L).
• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico, ascite ou ascite recorrente que requeira drenagem dentro de 28 dias antes da primeira dose.
• Sintomas de hemorragia significativa ou tendência dentro de 3 meses antes da primeira dose.
• Terapia crónica com corticosteroides sistémicos (>10 mg equivalente de prednisona diariamente) ou terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose.
• Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico nos últimos 2 anos (por exemplo, imunomoduladores, corticosteroides, imunossupressores). Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina, substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal/hipofisária) é permitida. (Aplica-se apenas aos grupos da Fase Ib e Fase II TCC1727 + Benmelstobart.)
• Histórico de reações alérgicas graves aos medicamentos do estudo ou seus excipientes.
• Outras neoplasias malignas dentro de 3 anos antes do rastreio (exceto carcinoma basocelular curado, carcinoma cervical in situ ou carcinoma papilar da tiroide).
• Eventos adversos imunomediados (imAEs) prévios de grau ≥3 ou interrupção permanente devido a imAEs durante terapia anti-PD-(L)1.
• Tratamento prévio com TCC1727, outros inibidores de ATR ou inibidores de checkpoint do ciclo celular (por exemplo, inibidores de ATM, inibidores de WEE1, inibidores de CHK1/CHK2).
• Outras doenças físicas/mentais graves ou fatores que possam aumentar o risco do estudo ou interferir com os resultados, ou qualquer condição considerada inadequada pelo investigador.

Exclusões adicionais:

• Fase II Cohorte 1 (CPNPC): Excluir sujeitos com mutações conhecidas de EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET ou RAS; excluir histologia mista CPNPC/CPPC.
• Fase II Cohorte 2 (Cancro do Endométrio): Excluir carcinossarcoma uterino, leiomiossarcoma endometrial ou sarcoma estromal endometrial.
• Fase II Cohorte 3 (Outros Tumores Sólidos): Excluir mutações KRAS/NRAS/BRAF ou estado MSI-H.
• Fase II Cohorte 4 (Cancro do Ovário) & Fase Ib TCC1727 + Comprimidos de Olaparib: Excluir síndrome mielodisplásica prévia ou leucemia mieloide aguda.