Klinická studie fáze I/II u pacientů s pokročilým solidním nádorem.

Kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty, které poskytly dobrovolný informovaný souhlas s účastí ve studii a s dodržováním požadavků protokolu
2. Muži nebo ženy ve věku 18-70 let

3. Jedinci s histologicky nebo cytologicky potvrzenými zhoubnými pokročilými solidními nádory, kteří progredovali (nebo nebyli schopni tolerovat) standardní terapii nebo pro něž neexistuje vhodná účinná standardní terapie

   1. Pro fázi I budou zařazeny všechny typy nádorů
   2. Pro fázi II budou zařazeni pacienti s detekcí defektů DDR v centrální laboratoři
4. Subjekt s alespoň jednou měřitelnou lézí podle kritérií RECIST (verze 1.1) pro solidní nádory bude moci být zařazen do fáze II (pokud neexistuje žádná měřitelná léze, ale existují vyhodnotitelné léze, bude subjektu povoleno být zařazen po posouzení vyšetřovatele pouze ve fázi I)
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
6. Subjekty s očekávanou délkou života ≥12 týdnů
7. Hodnocení úrovně QT na 12svodovém EKG u subjektů pomocí vzorce Fridericia (QTcF) < 450 mse

8. Subjekty musí mít následující laboratorní hodnoty:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
   2. počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 109/l;
   3. Hemoglobin (HB) ≥ 9,0 g/l;
   4. Žádná krevní transfuze nebo léčba hematopoetickým stimulujícím faktorem do 14 dnů;
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN);
   6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN (v případě jaterních metastáz ALT a AST ≤ 5 × ULN);

   7. 24hodinová nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)* nebo 24hodinová clearance kreatininu naměřená v moči ≥ 50 ml/min, bude pacient stále vybrán. *Pro hodnotu CrCl by měla být způsobilost určena pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce:

      • Muž CrCl (ml/min) = tělesná hmotnost (kg) × (140 – věk)/[72 × sérový kreatinin (mg/dl)]
      • Ženský CrCl (ml/min) = mužský CrCl x 0,85
   8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN, Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
9. Ženy ve fertilním věku souhlasily s používáním účinných antikoncepčních prostředků během studijního léčebného období a do 3 měsíců po skončení studijního léčebného období.

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou ze studie vyloučeny na základě následujících kritérií:

1. Zobrazovací vyšetření naznačuje intrakraniální metastázy, které vyžadují lokální léčbu (v případě asymptomatické nebo symptomatické mozkové metastázy nevyžadující lokální léčbu na základě úsudku zkoušejícího může být subjekt stále zařazen), nebo v současnosti užívající steroidní hormon před zařazením, jako je >10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) pro intracerebrální edém z mozkových metastáz; subjekty s meningeální karcinomatózou budou vyloučeny bez ohledu na jejich klinickou stabilitu
2. anamnéza předchozího velkého chirurgického zákroku nebo chirurgické léčby z jakékoli příčiny během 4 týdnů po první dávce; radioterapie, chemoterapie, jiná klinicky zkoušená léčiva nebo jiná protinádorová léčba, během 5 poločasů nebo 3 týdnů (podle toho, co je kratší), před podáním první dávky studovaného léčiva v den 1
3. Předchozí léčba inhibitory ATR nebo jinými inhibitory souvisejícími s DDR (kromě inhibitorů enzymu poly ADP ribóza polymerázy (PARP))

4. Jedinci s anamnézou jiné primární malignity než:

   1. karcinomy in situ (např. prsu, děložního čípku a prostaty)
   2. Lokálně vyříznutá nemelanomová rakovina kůže
   3. Žádné známky onemocnění z jiného primárního karcinomu po dobu dvou nebo více let a neužíval žádnou protirakovinnou léčbu po dobu dvou let. Výjimkou je terapie hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) u rakoviny prostaty a hormonální udržovací terapie u rakoviny prsu.
5. Dříve užívaná léčba silnými inhibitory CYP3A4, CYP2C8 a P-gp nebo silnými induktory CYP3A4, CYP2C8 a P-gp během 14 dnů před první medikací
6. Pacienti s AE v důsledku předchozí protinádorové léčby, která se nezlepšila na ≤ CTCAE stupeň 1 (s výjimkou alopecie, pigmentace a lymfopenie)
7. Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety normálně nebo mají abnormální gastrointestinální funkce, které mohou ovlivnit absorpci léku, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev na základě úsudku zkoušejícího

8. Subjekty s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním, včetně:

   1. Špatná kontrola krevního tlaku (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg)
   2. Infarkt myokardu, arytmie (CTCAE stupeň 2 a vyšší, také včetně městnavého srdečního selhání ≥ II. třídy (CHF) (klasifikace New York Heart Association (NYHA)) (viz Příloha-A)
   3. Aktivní infekce nebo horečka neznámého původu ≥ 38,5 ℃ během 7 dnů před prvním lékem
   4. Aktivní virová hepatitida; pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a/nebo jádrová protilátka hepatitidy B a naměřená hodnota HBV DNA ≥ 500 IU/ml; pozitivní HCV protilátka a naměřený HCV titr přesahující horní hranici normálu;
   5. Pozitivní protilátka proti Treponema pallidum;
   6. Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivních protilátek proti HIV nebo jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunodeficience, nebo transplantace orgánů v anamnéze;
   7. Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
   8. Onemocnění jater, jako je dekompenzované onemocnění jater
9. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo peritoneální výpotek podle názoru zkoušejícího
10. Pacienti s klinicky významnými příznaky krvácení nebo tendencí ke krvácení během 3 měsíců před první studijní medikací
11. Známá přecitlivělost nebo kontraindikace na jakýkoli lék nebo kteroukoli složku hodnoceného přípravku
12. Jakákoli jiná klinicky významná akutní nebo chronická lékařská nebo psychiatrická nebo jakákoli laboratorní abnormalita, která může zvýšit riziko spojené s podáváním studovaného léku nebo může narušit interpretaci výsledků studie