TCC1727联合疗法治疗晚期实体瘤的Ib/II期临床试验

入选标准：

• -自愿参加本研究并签署知情同意书。
• 在签署知情同意书时，受试者必须年满≥18岁（含）。

• 受试者必须经组织学或细胞学证实患有晚期或转移性实体瘤，并且在既往标准抗肿瘤治疗后出现疾病进展；或者受试者必须无可用标准疗法、无法耐受或拒绝标准疗法，或符合以下相应阶段和组别的特定要求：

  • Ib期：患有晚期、复发性或难治性实体瘤的受试者，可包括（但不限于）II期中的特定肿瘤类型。
  • II期研究：根据不同的联合治疗组，患有以下特定肿瘤类型的受试者（不同人群队列）：

TCC1727联合Benmelstobart组：

本研究将招募缺乏标准疗法的晚期实体瘤受试者，包括但不限于非小细胞肺癌（NSCLC）、子宫内膜癌和其他晚期实体瘤（例如结直肠癌、尿路上皮癌、胃癌和胃食管结合部癌）：

队列1（NSCLC）：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性NSCLC患者，适合接受二线或三线治疗。 患者必须既往接受过含抗PD-(L)1方案（单药或联合）和含铂双药方案治疗局部晚期或转移性NSCLC。

亚组1：ATM突变。 亚组2：ATM野生型，伴或不伴其他DDR功能缺陷。

队列2（子宫内膜癌）：经组织病理学证实的复发性或转移性晚期子宫内膜癌患者，既往接受过至少一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1）治疗（允许序贯或同步治疗；序贯治疗指含铂化疗后接受免疫检查点抑制剂维持治疗）。

亚组1：DDR功能缺陷，ATM野生型或突变型。 亚组2：DDR功能正常。

队列3（其他晚期实体瘤）：经组织学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤患者，标准治疗失败、无法耐受标准治疗、无标准治疗可用或目前不适合标准治疗。

亚组1：DDR功能缺陷，ATM野生型或突变型。 亚组2：DDR功能正常。

TCC1727联合奥拉帕利片组：

本研究将招募经组织病理学证实的复发性卵巢癌受试者：

队列4（卵巢癌）：经组织病理学证实的复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌受试者：

亚组1：既往接受奥拉帕利片治疗（维持或后续治疗）后出现疾病进展的受试者。 受试者在奥拉帕利片治疗进展后必须未接受进一步治疗。

亚组2：未接受过奥拉帕利片且为原发性铂耐药/难治性疾病（末次含铂治疗后6个月内复发）的受试者。 自出现铂耐药以来，受试者必须接受过≤3线既往治疗。

TCC1727联合盐酸拓扑替康注射液组：

本研究将招募经组织病理学或细胞学证实的小细胞肺癌（SCLC）受试者：

队列5（SCLC）：含铂化疗联合PD-(L)1治疗后进展的受试者，或广泛期SCLC在一线治疗后≤6个月内复发或进展的受试者。

• 至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1；既往接受局部治疗的病灶若根据RECIST v1.1显示明确进展，可视为靶病灶）。
• 受试者必须提供足够的肿瘤组织样本，包括但不限于新鲜标本（首选）或随机化前约24个月内获取的福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织、未染色FFPE切片或用于生物标志物检测的穿刺活检组织。
• 首次研究给药前7天内ECOG体能状态评分0-1分。
• 预期生存期≥12周。
• 能够完整吞服药片并维持此给药方式。

• 首次研究给药前7天内器官功能符合以下范围（首次给药前14天内未接受血液成分或生长因子治疗）：

  1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 × 10⁹/L；
  2. 白细胞计数（WBC）≥3.0 × 10⁹/L；
  3. 血小板计数≥100 × 10⁹/L；
  4. 血红蛋白（Hb）≥90 g/L；
  5. 血清白蛋白≥30 g/L；
  6. 总胆红素≤1.5 × ULN（肝细胞癌或肝转移受试者≤2.0 × ULN）；
  7. ALT和AST≤3 × ULN（肝细胞癌或肝转移受试者≤5.0 × ULN）；
  8. 碱性磷酸酶（ALP）≤2.5 × ULN（若存在骨转移≤5 × ULN）；
  9. 血清肌酐≤1.5 × ULN或肌酐清除率（CrCL）≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
  10. APTT≤1.5 × ULN且INR或PT≤1.5 × ULN（未接受抗凝治疗的受试者）；
  11. QTc <450 ms（男性）或<470 ms（女性），LVEF≥50%。
• 对于未绝育或具有生育能力的女性受试者，必须在研究期间及末次给药后6个月内使用医学认可的避孕措施（例如宫内节育器、口服避孕药或避孕套）。 未绝育女性受试者在首次给药前72小时内血清HCG检测必须为阴性，且不得处于哺乳期。 有生育能力伴侣的男性受试者必须在研究期间及末次给药后3个月内采取有效避孕措施。

排除标准：

• 已知原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤（包括脑膜肿瘤）；有症状的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎或未控制的CNS转移。 例外：筛选前≥4周CNS转移灶已完全切除和/或放疗且病情稳定或改善的受试者（无脑水肿证据且无需皮质类固醇或抗惊厥药物）。 直径<1 cm且无周围水肿的无症状脑转移也允许。
• 首次给药前<4周内完成大手术、放疗、化疗或其他研究性抗肿瘤治疗（例外：首次给药前>5个半衰期或>10天完成的小分子抗肿瘤治疗，以较长者为准；首次给药前>2周完成的姑息性放疗）。
• 首次给药前14天内使用强效CYP3A4抑制剂或诱导剂（例如利福平、利福喷丁、圣约翰草、卡马西平、苯妥英、巴比妥类、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、阿扎那韦、利托那韦、沙奎那韦、葡萄柚汁）。
• 既往抗肿瘤治疗引起的任何未缓解的≥2级毒性（根据CTCAE v5.0）（脱发、色素沉着或符合入选标准的实验室异常除外）。
• 无法吞服药片、胃肠功能障碍或任何可能影响药物吸收的病症（根据研究者判断）。

• 未控制的严重疾病，包括：

  1. 控制不佳的高血压（收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；
  2. 首次给药前6个月内具有临床意义的心血管疾病（例如心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、卒中、≥2级充血性心力衰竭[NYHA分级]）；
  3. 心律失常（根据CTCAE v5.0≥2级，包括QTcF≥450 ms[男性]或≥470 ms[女性]）；
  4. 首次给药前14天内不明原因发热≥38.5°C或需要全身治疗的活动性感染；
  5. 活动性病毒性肝炎（HBsAg阳性和/或抗-HBc阳性受试者HBV DNA≥500 IU/mL；抗-HCV阳性受试者HCV RNA阳性；符合资格的HBV/HCV阳性受试者需接受抗病毒治疗）；
  6. 活动性梅毒；
  7. 活动性结核病；
  8. 免疫缺陷（例如HIV阳性、先天性/获得性免疫缺陷、器官移植史）；
  9. 控制不佳的糖尿病（空腹血糖>10 mmol/L）。
• 首次给药前28天内未控制的胸腔积液、心包积液、腹水或需要引流的复发性腹水。
• 首次给药前3个月内明显出血症状或倾向。
• 首次给药前14天内慢性全身性皮质类固醇治疗（>10 mg泼尼松等效剂量每日）或免疫抑制治疗。
• 过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（例如免疫调节剂、皮质类固醇、免疫抑制剂）。 允许替代治疗（例如甲状腺素、胰岛素、肾上腺/垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代）。 （仅适用于Ib期和II期TCC1727+Benmelstobart组。）
• 对研究药物或其辅料有严重过敏反应史。
• 筛选前3年内患有其他恶性肿瘤（已治愈的基底细胞癌、宫颈原位癌或甲状腺乳头状癌除外）。
• 既往抗PD-(L)1治疗期间发生≥3级免疫介导不良事件（imAE）或因imAE永久停药。
• 既往接受过TCC1727、其他ATR抑制剂或细胞周期检查点抑制剂（例如ATM抑制剂、WEE1抑制剂、CHK1/CHK2抑制剂）治疗。
• 其他可能增加研究风险或干扰结果的严重身体/精神疾病或因素，或研究者认为不适合的任何情况。

其他排除：

• II期队列1（NSCLC）：排除已知EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET或RAS突变受试者；排除混合型NSCLC/SCLC组织学。
• II期队列2（子宫内膜癌）：排除子宫癌肉瘤、子宫内膜平滑肌肉瘤或子宫内膜间质肉瘤。
• II期队列3（其他实体瘤）：排除KRAS/NRAS/BRAF突变或MSI-H状态。
• II期队列4（卵巢癌）及Ib期TCC1727+奥拉帕利片组：排除既往骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病史。