Фаза Ib/II клинического исследования комбинированной терапии TCC1727 при распространенных солидных опухолях

Критерии включения:

• Добровольное участие в данном исследовании и подписание информированного согласия.
• На момент подписания информированного согласия субъекты должны быть в возрасте ≥18 лет (включительно).

• Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные распространенные или метастатические солидные опухоли и иметь прогрессирование заболевания после предшествующей стандартной противоопухолевой терапии; или у субъектов не должно быть доступной стандартной терапии, они должны быть нетерпимы к стандартной терапии или отказываться от нее, либо соответствовать конкретным требованиям для соответствующей фазы и группы, как указано ниже:

  • Фаза Ib: Субъекты с распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, которые могут включать (но не ограничиваться) конкретными типами опухолей в фазе II.
  • Фаза II исследования: На основе различных групп комбинированной терапии, субъекты со следующими конкретными типами опухолей (разные когорты населения):

Группа TCC1727 в комбинации с Бенмелстобартом:

В исследование будут включены субъекты с распространенными солидными опухолями, не имеющими стандартных методов лечения, включая, но не ограничиваясь, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), раком эндометрия и другими распространенными солидными опухолями (например, колоректальным раком, уротелиальной карциномой, раком желудка и раком гастроэзофагеального перехода):

Когорта 1 (НМРЛ): Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным локально-распространенным или метастатическим НМРЛ, которые подходят для терапии второй или третьей линии. Пациенты должны были получать предшествующую терапию схемой, содержащей анти-PD-(L)1 (в качестве монотерапии или в комбинации), и платиносодержащую двойную схему для локально-распространенного или метастатического НМРЛ.

Подгруппа 1: Мутация ATM. Подгруппа 2: Дикий тип ATM, с другими дефектами функции DDR или без них.

Когорта 2 (Рак эндометрия): Пациенты с гистопатологически подтвержденным рецидивирующим или метастатическим распространенным раком эндометрия, которые получали по крайней мере одну предшествующую платиносодержащую химиотерапию и терапию ингибитором иммунных контрольных точек (PD-1 или PD-L1) (допускается последовательная или одновременная терапия; последовательная терапия означает платиносодержащую химиотерапию с последующей поддерживающей терапией ингибитором иммунных контрольных точек).

Подгруппа 1: Дефект функции DDR, дикий тип или мутировавший ATM. Подгруппа 2: Нормальная функция DDR.

Когорта 3 (Другие распространенные солидные опухоли): Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными злокачественными солидными опухолями, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной, которые нетерпимы к стандартной терапии, не имеют доступной стандартной терапии или для которых стандартная терапия в настоящее время неприменима.

Подгруппа 1: Дефект функции DDR, дикий тип или мутировавший ATM. Подгруппа 2: Нормальная функция DDR.

Группа TCC1727 в комбинации с таблетками Олапариба:

В исследование будут включены субъекты с гистопатологически подтвержденным рецидивирующим раком яичников:

Когорта 4 (Рак яичников): Субъекты с гистопатологически подтвержденным рецидивирующим эпителиальным раком яичников, первичным раком брюшины или раком маточной трубы:

Подгруппа 1: Субъекты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после предшествующей терапии таблетками Олапариба (поддерживающей или последующей терапии). Субъекты не должны были получать дальнейшее лечение после прогрессирования на таблетках Олапариба.

Подгруппа 2: Субъекты, которые не получали таблетки Олапариба и имеют первичную платинорезистентную/рефрактерную болезнь (рецидив в течение 6 месяцев после последней платиносодержащей терапии). Субъекты должны были получить ≤3 предшествующих линий терапии с момента развития платинорезистентности.

Группа TCC1727 в комбинации с гидрохлоридом Топотекана для инъекций:

В исследование будут включены субъекты с гистопатологически или цитологически подтвержденным мелкоклеточным раком легкого (МРЛ):

Когорта 5 (МРЛ): Субъекты, у которых наблюдалось прогрессирование после платиносодержащей химиотерапии в комбинации с терапией PD-(L)1, или субъекты с распространенной стадией МРЛ, у которых произошел рецидив или прогрессирование в течение ≤6 месяцев после терапии первой линии.

• По крайней мере один измеримый очаг (по RECIST v1.1; очаги, ранее подвергавшиеся локальной терапии, могут рассматриваться как целевые, если они демонстрируют четкое прогрессирование по RECIST v1.1).
• Субъекты должны предоставить достаточные образцы опухолевой ткани, включая, но не ограничиваясь, свежими образцами (предпочтительно) или формалин-фиксированной, парафин-встроенной (ФФП) опухолевой тканью, полученной в течение примерно 24 месяцев до рандомизации, неокрашенными ФФП-срезами или тканью, полученной при трепан-биопсии, для тестирования биомаркеров.
• Оценка статуса работоспособности по шкале ECOG 0-1 в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
• Способность проглатывать таблетки целиком и поддерживать этот метод введения.

• Функция органов в следующих пределах в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (без терапии компонентами крови или факторами роста в течение 14 дней до первой дозы):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10⁹/л;
  2. Количество лейкоцитов (КЛ) ≥3,0 × 10⁹/л;
  3. Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л;
  4. Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л;
  5. Сывороточный альбумин ≥30 г/л;
  6. Общий билирубин ≤1,5 × ВГН (≤2,0 × ВГН для гепатоцеллюлярной карциномы или субъектов с метастазами в печень);
  7. АЛТ и АСТ ≤3 × ВГН (≤5,0 × ВГН для гепатоцеллюлярной карциномы или субъектов с метастазами в печень);
  8. Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН при наличии костных метастазов);
  9. Сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина (CrCL) ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);
  10. АЧТВ ≤1,5 × ВГН и МНО или ПВ ≤1,5 × ВГН (для субъектов, не получающих антикоагулянтную терапию);
  11. QTc <450 мс (мужчины) или <470 мс (женщины), ФВЛЖ ≥50%.
• Для нестерилизованных или фертильных субъектов женского пола во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы должна использоваться одобренная с медицинской точки зрения контрацепция (например, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы или презервативы). Нестерилизованные субъекты женского пола должны иметь отрицательный тест на сывороточный ХГЧ в течение 72 часов до первой дозы и не должны кормить грудью. Субъекты мужского пола с фертильными партнерами должны использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы.

Критерии исключения:

• Известные первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) (включая менингеальные опухоли); симптомные метастазы в головной мозг, компрессия спинного мозга, карциноматозный менингит или неконтролируемые метастазы в ЦНС. Исключения: Субъекты с полностью удаленными и/или облученными метастазами в ЦНС, которые стабильны или улучшились в течение ≥4 недель до скрининга (без признаков отека мозга и без необходимости в кортикостероидах или противосудорожных средствах). Также допускаются бессимптомные метастазы в головной мозг диаметром <1 см без окружающего отека.
• Крупная операция, лучевая терапия, химиотерапия или другая исследуемая противоопухолевая терапия, завершенная <4 недель до первой дозы (исключения: маломолекулярная противоопухолевая терапия, завершенная >5 периодов полувыведения или >10 дней до первой дозы, в зависимости от того, что дольше; паллиативная лучевая терапия, завершенная >2 недель до первой дозы).
• Использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы (например, рифампицин, рифапентин, зверобой, карбамазепин, фенитоин, барбитураты, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, вориконазол, атазанавир, ритонавир, саквинавир, грейпфрутовый сок).
• Любая неразрешенная токсичность ≥2 степени (по CTCAE v5.0) от предшествующей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции, пигментации или лабораторных отклонений, соответствующих критериям включения).
• Невозможность проглатывать таблетки, дисфункция желудочно-кишечного тракта или любое состояние, которое может повлиять на всасывание препарата (по мнению исследователя).

• Неконтролируемые тяжелые заболевания, включая:

  1. Плохо контролируемая гипертензия (систолическое АД ≥150 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт. ст.);
  2. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до первой дозы (например, инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, инсульт, застойная сердечная недостаточность ≥2 степени [классификация NYHA]);
  3. Аритмия (≥2 степени по CTCAE v5.0, включая QTcF ≥450 мс [мужчины] или ≥470 мс [женщины]);
  4. Необъяснимая лихорадка ≥38,5°C в течение 14 дней до первой дозы или активная инфекция, требующая системной терапии;
  5. Активный вирусный гепатит (ДНК HBV ≥500 МЕ/мл для субъектов с положительным HBsAg и/или анти-HBc; положительная РНК HCV для субъектов с положительным анти-HCV; для подходящих субъектов с положительным HBV/HCV требуется противовирусная терапия);
  6. Активный сифилис;
  7. Активный туберкулез;
  8. Иммунодефицит (например, ВИЧ-положительный, врожденный/приобретенный иммунодефицит, история трансплантации органов);
  9. Плохо контролируемый диабет (глюкоза натощак >10 ммоль/л).
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот, асцит или рецидивирующий асцит, требующий дренирования в течение 28 дней до первой дозы.
• Значительные симптомы кровотечения или склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до первой дозы.
• Хроническая системная терапия кортикостероидами (>10 мг эквивалента преднизолона ежедневно) или иммуносупрессивная терапия в течение 14 дней до первой дозы.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (например, иммуномодуляторы, кортикостероиды, иммунодепрессанты). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин, физиологическая замена кортикостероидов при недостаточности надпочечников/гипофиза) допускается. (Применяется только к фазе Ib и фазе II группам TCC1727 + Бенмелстобарт.)
• История тяжелых аллергических реакций на исследуемые препараты или их вспомогательные вещества.
• Другие злокачественные новообразования в течение 3 лет до скрининга (за исключением излеченной базальноклеточной карциномы, карциномы in situ шейки матки или папиллярной карциномы щитовидной железы).
• Предшествующие нежелательные явления, опосредованные иммунитетом (НЯОИ) ≥3 степени или постоянное прекращение из-за НЯОИ во время терапии анти-PD-(L)1.
• Предшествующее лечение TCC1727, другими ингибиторами ATR или ингибиторами контрольных точек клеточного цикла (например, ингибиторами ATM, ингибиторами WEE1, ингибиторами CHK1/CHK2).
• Другие тяжелые физические/психические заболевания или факторы, которые могут увеличить риск исследования или помешать результатам, или любое состояние, которое исследователь сочтет неподходящим.

Дополнительные исключения:

• Фаза II, Когорта 1 (НМРЛ): Исключить субъектов с известными мутациями EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET или RAS; исключить смешанную гистологию НМРЛ/МРЛ.
• Фаза II, Когорта 2 (Рак эндометрия): Исключить карциносаркому матки, лейомиосаркому эндометрия или стромальную саркому эндометрия.
• Фаза II, Когорта 3 (Другие солидные опухоли): Исключить мутации KRAS/NRAS/BRAF или статус MSI-H.
• Фаза II, Когорта 4 (Рак яичников) и фаза Ib TCC1727 + таблетки Олапариба: Исключить предшествующий миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз.