Fáze 1b MMV367 PK/PD a bezpečnost u zdravých dospělých dobrovolníků experimentálně infikovaných krevním stadiem P. Falciparum

Kritéria pro zařazení:

1 Zdraví dospělí ve věku 18 až 55 let včetně, kteří budou kontaktovatelní a dostupní po dobu trvání studie a až dva týdny po návštěvě EOS.

2. Celková tělesná hmotnost větší nebo rovna 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 až 32 kg/m2 (včetně). BMI je odhad tělesné hmotnosti přizpůsobený výšce. Vypočítá se vydělením hmotnosti v kilogramech druhou mocninou výšky v metrech.

3. Dokončení procesu písemného informovaného souhlasu před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího s hodnocením. 4. Musí být ochoten a schopen komunikovat a účastnit se celého procesu. 5. Souhlas s dodržováním zásad životního stylu (oddíl 5.3) po celou dobu trvání zkoušky.

6. Musí být schopen poskytnout kontaktní údaje podpůrné osoby (zodpovědné dospělé osoby), která si je vědoma účasti účastníka ve studii a je k dispozici, aby v případě potřeby poskytla pomoc (například s kontaktováním účastníka v případě, že pracovníci studie nejsou schopni do místa studie nebo s dopravou účastníka na místo studie a zpět, je-li to požadováno).

Vitální funkce a parametry EKG 7. Vitální funkce při screeningu (měřeno po 5 minutách v poloze na zádech):

• Systolický krevní tlak (SBP): 90-140 mmHg,
• Diastolický krevní tlak (DBP): 40-90 mmHg,

• Tepová frekvence (HR): 40-100 tepů za minutu. Poznámka: Symptomatická posturální hypotenze bude hodnocena měřením SBP a DPB ve stoje (viz vylučovací kritérium 10).

  8. Při screeningu a předočkování látkou vyvolávající malárii (den 0) normální standardní průměr parametrů trojitého 12svodového elektrokardiogramu (EKG) po 5 minutách odpočinku v poloze na zádech:

• QTcF: ≤ 450 ms (muži) nebo ≤ 470 ms (ženy),
• QRS: 50–120 ms,
• PR interval: ≤ 210 ms,
• Normální záznam EKG, pokud hlavní zkoušející nebo pověřený pracovník nepovažuje abnormalitu záznamu EKG za klinicky nepodstatnou.

Antikoncepce 9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které očekávají, že budou sexuálně aktivní s mužem během studie, musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (viz níže) v kombinaci s bariérovou antikoncepcí od screeningové návštěvy do 34 dnů po poslední dávka MMV367 (pokrývající celý 30denní menstruační cyklus počínaje 5 poločasy poslední dávky MMV367) a mít negativní výsledek těhotenského testu moči před inokulací látkou vyvolávající malárii v den 0.

• Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří: kombinovaná (obsahující estrogen a progestogen) perorální/intravaginální/transdermální/implantabilní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, pouze gestagenní perorální/injekční/implantovatelná hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, nitroděložní tělísko, intrauterinní hormon - uvolňující systém, bilaterální uzávěr vejcovodů, vasektomii partnera nebo sexuální abstinenci nebo vztah stejného pohlaví.
• Účastnice, které abstinují (od penilně-vaginálního pohlavního styku), musí souhlasit se zahájením dvojité metody, pokud během studie zahájí sexuální vztah s mužem. Účastnice nesmějí plánovat mimotělní oplodnění během požadované doby antikoncepce.

Ženy s potenciálem neplodit děti (WONCBP) jsou definovány jako:

• Přirozená (spontánní) postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny se screeningovou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 25 IU/l (nebo na místních laboratorních hladinách pro postmenopauzu).

• Premenopauza s ireverzibilní chirurgickou sterilizací hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií nebo salpingektomií alespoň 6 měsíců před screeningem (podle anamnézy účastníka).

  10. Muži, kteří mají nebo mohou mít v průběhu studie sexuální partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním dvojí metody antikoncepce, včetně kondomu plus bránice, nebo nitroděložního tělíska, nebo stabilní perorální/transdermální/injekce/implantovatelné hormonální antikoncepce partnerkou, od doby informovaného souhlasu až do 94 dnů po podání MMV367. To bylo vypočteno na základě 90 dnů (jeden cyklus spermatogeneze) plus 5 poločasů IMP (4 dny). Abstinující muži musí souhlasit se zahájením dvojité metody, pokud zahájí sexuální vztah se ženou během studie a až 94 dní po poslední dávce MMV367. Mohou být zahrnuti i muži, kteří jsou chirurgicky sterilní, nebo kteří podstoupili sterilizaci a byli testováni, aby se potvrdila úspěšnost sterilizace, a nebudou muset používat výše popsané metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

Zdravotní historie

1. Známá přecitlivělost na artesunát nebo jiné deriváty artemisininu, lumefantrin, proguanil/atovachon, primachin nebo 4-aminochinoliny.
2. Jakákoli anamnéza anafylaxe nebo jiných závažných alergických reakcí nebo jiné alergie na potraviny nebo léky, o kterých se zkoušející domnívá, že mohou mít dopad na bezpečnost účastníků.
3. Anamnéza křečí (včetně epizod vyvolaných léky nebo vakcínou). Anamnéza febrilních křečí v dětství (< 5 let) není vylučujícím kritériem.
4. Přítomnost současných nebo suspektních nekontrolovaných chronických onemocnění, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníků nebo interpretaci výsledků klinických studií, jako jsou (ale nejen) srdeční nebo autoimunitní onemocnění, diabetes, progresivní neurologické onemocnění, těžká podvýživa, onemocnění jater nebo ledvin, epilepsie nebo astma.
5. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​do pěti let od screeningu, bez ohledu na to, zda neexistují známky lokální recidivy nebo metastáz.
6. Jedinci s anamnézou schizofrenie, psychóz bipolární poruchy, pokusu nebo plánované sebevraždy nebo jakékoli jiné závažné (zneschopňující) chronické psychiatrické diagnózy včetně generalizované úzkostné poruchy.
7. Anamnéza epizody deprese trvající déle než 6 měsíců, která vyžadovala farmakologickou terapii a/nebo psychoterapii během posledních 2 let.

8. Skóre 20 nebo více na Beckově inventáři deprese-II (BDI-II) a/nebo odpověď 1, 2 nebo 3 pro položku 9 tohoto inventáře (související se sebevražednými myšlenkami).

   - BDI-II bude použit jako ověřený nástroj pro hodnocení deprese při screeningu. Účastníci, kteří splňují kritérium 8, budou podle potřeby odesláni k praktickému lékaři nebo odbornému lékaři. Účastníci se skóre BDI-II 17 až 19 mohou být podle uvážení zkoušejícího zapsáni, pokud nemají v anamnéze psychiatrické stavy uvedené v kritériu 6 a jejich duševní stav není považován za představující další riziko pro zdraví účastníka během soudního řízení nebo k provedení soudního řízení a interpretaci shromážděných údajů.

9. Historie splenektomie.
10. Symptomatická posturální hypotenze při screeningu (potvrzená dvěma po sobě jdoucími měřeními), bez ohledu na pokles krevního tlaku, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles SBP o ≥20 mmHg po 3 minutách ve stoje a/nebo pokles DBP o ≥10 mmHg po 3 minutách stání. Tato 3minutová doba stání začne poté, co si dobrovolník odpočine 5 minut v poloze na zádech.

11. Srdeční/QT riziko:

    • Rodinná anamnéza náhlého úmrtí nebo vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo známého vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo jakéhokoli klinického stavu, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval.
    • Anamnéza symptomatických srdečních arytmií nebo klinicky relevantní bradykardie.
12. Důkazy o zvýšeném riziku kardiovaskulárních onemocnění (definované jako >10 %, 5leté riziko pro osoby starší 35 let, jak je stanoveno australským kalkulátorem absolutního rizika kardiovaskulárního onemocnění [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Mezi rizikové faktory patří pohlaví, věk, systolický krevní tlak (mm/Hg), kouření, celkový a HDL cholesterol (mmol/l) a hlášený stav diabetu.

13. Přítomnost klinicky významného infekčního onemocnění nebo horečky (např. sublingvální teplota ≥38 °C) během pěti dnů před inokulací.

    Předchozí léky a léčba

14. Jakákoli vakcína proti COVID-19 do 14 dnů od naočkování malárie, jakákoli jiná vakcinace do 28 dnů po podání IMP a jakákoliv vakcinace plánovaná během studie.
15. Použití léků na předpis (kromě antikoncepce), zkušebních léčivých přípravků nebo léků bez předpisu nebo rostlinných doplňků, které podle názoru zkoušejícího mohou potenciálně interferovat se studijními intervencemi, během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před inokulací . Požadavky na současné užívání léků (od inokulace do konce studie) jsou specifikovány v části 6.5.
16. Osoba, která někdy dostala krevní transfuzi. Expozice malárie
17. Jakákoli anamnéza malárie nebo účast na předchozím pokusu o provokaci malárií nebo ve studii vakcíny proti malárii.

18. Nesmí být vystaven malárii, kterou hlavní zkoušející nebo jeho zástupce považuje za závažnou. To zahrnuje, ale není omezeno na: historii cestování nebo pobytu (>2 týdny) v oblasti endemické malárie během posledních 12 měsíců nebo plánované cestování do oblasti endemické malárie v průběhu studie; historie života delší než 1 rok v oblasti s výskytem malárie v posledních 10 letech; historii, kdy někdy žili v oblasti endemické malárie déle než 10 let včetně. Pro endemické oblasti viz https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali není považováno za oblast s endemickým výskytem malárie.

    Užívání alkoholu a kouření

19. Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu (pravidelná konzumace alkoholu u mužů > 21 jednotek týdně a žen > 14 jednotek týdně (1 jednotka = ½ půllitrového piva nebo 25 ml panák 40% lihoviny, 1,5 až 2 jednotky = 125 ml sklenice vína, v závislosti na typu), nebo návyk na drogy nebo jakékoli předchozí nitrožilní užití nezákonné látky.

20. Každý, kdo v současné době denně kouří cigarety (včetně e-cigaret, vapingu a jiného užívání nikotinu).

    Darování krve

21. Darování krevních produktů jakékoli krevní bance během 8 týdnů (plná krev) nebo 4 týdnů (plazma a krevní destičky) před přijetím do klinické jednotky v den 8.

22. Jednotlivec neochotný odložit darování krve alespoň na dvanáct měsíců po návštěvě EOS.

    Laboratorní výsledky

23. Výsledky hematologie, biochemie nebo analýzy moči při screeningu nebo při kontrole způsobilosti (den -1 až den -3), které jsou mimo standardní klinicky přijatelná laboratorní rozmezí (Příloha 12.2) nebo jsou hlavním zkoušejícím považovány za klinicky významné.
24. Pozitivní výsledek pro: povrchový antigen hepatitidy B (HBs Ag), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc Ab), protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV), protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 a 2 (anti- HIV1 a anti-HIV2 Ab), COVID-19 pomocí PCR při screeningu nebo RAT v den 0, aloprotilátky z červených krvinek.
25. Pozitivní močový test na drogy. Jakákoli droga uvedená ve screeningu drog v moči, pokud neexistuje vysvětlení přijatelné pro zkoušejícího (např. účastník předem uvedl, že konzumoval předpis nebo volně prodejný přípravek, který obsahoval zjištěnou drogu) a účastník má negativní screening léků v moči při opakovaném testu patologickou laboratoří.
26. Nedostatek G6PD (výsledek pod spodní hranicí laboratorního referenčního rozmezí pro kvantitativní test G6PD).
27. Dechová zkouška na alkohol pozitivní.

28. Pozitivní těhotenský test v séru při screeningu nebo prohlídce způsobilosti, pozitivní těhotenský test z moči v den 0.

    jiný

29. Osoba, která podle úsudku vyšetřovatele pravděpodobně během soudního řízení nevyhoví
30. Jednotlivec, který je zkoušejícím, výzkumným asistentem, lékárníkem, koordinátorem hodnocení nebo jiným jejich personálem, který se přímo podílí na provádění hodnocení.
31. Jedinec bez dobrého periferního žilního přístupu.
32. Jedinec, který kojí nebo kojí.