Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika benfo-oxythiaminu (B-OT) u zdravých dobrovolníků (BOOST)
27. března 2026 aktualizováno: Benfovir AG
Hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky Benfo-Oxythiaminu (B-OT) u zdravých dobrovolníků – otevřená studie fáze I
Cílem této klinické studie bylo zjistit bezpečnost a snášenlivost experimentálního léku zvaného Benfo-oxythiamin (B-OT) u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví. Výzkumníci studují B-OT, aby zjistili, zda by mohl být použit k léčbě infekčních onemocnění a rakoviny. Tato studie se také zabývala tím, jak se lék dostává do těla, pohybuje se jím a opouští ho.
Hlavní otázky, na které se snažila odpovědět, byly:
- Je B-OT bezpečný pro lidské užívání?
- Jaké zdravotní problémy mají účastníci při užívání B-OT?
- Kolik léku se dostane do krve?
Účastníci:
- Užívali tobolky B-OT ústně buď jednou (jednorázová dávka) nebo jednou denně po dobu 7 dnů (vícedávková skupina).
- Zůstali na klinice několik dní (4 až 8 nocí) kvůli pečlivému sledování.
- Odevzdávali vzorky krve a moči pro laboratorní testy;
- Podstoupili fyzické vyšetření, kontroly srdečního rytmu (EKG) a kontroly životních funkcí (krevní tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence a teplota).
Přehled studie
Detailní popis
- Tato studie fáze 1 byla původně navržena a provedena v roce 2022 za účelem posouzení bezpečnosti a farmakokinetiky benfo-oxytyiaminu (B-OT) pro potenciální léčbu infekce virem SARS-CoV-2 (COVID-19), jak je definováno ve studijním protokolu.
- B-OT cílí na dráhu transketolázy (TKT)/transketolázy podobné 1 (TKTL1). Inhibice této dráhy ovlivňuje metabolismus glukózy, což je mechanismus relevantní jak pro virovou replikaci (jako je SARS-CoV-2), tak pro proliferaci nádorových buněk (onkologie).
- Současný vědecký kontext (2026): Zatímco studie byla provedena pod indikací COVID-19, generovaná bezpečnostní a farmakokinetická data nyní také podporují vývoj v onkologii. Nedávná literatura (>2022) dále potvrdila TKT/TKTL1 jako klíčový cíl např. v chemorezistenci a kontrole buněčného cyklu. Tato nedávná literatura slouží jako podpůrný důkaz pro léčebný cíl. Výsledky této klinické studie fáze I jsou proto také přímo relevantní pro budoucí vyšetřování v onkologických indikacích.
- Podrobný popis: Vědecké zdůvodnění, mechanismus účinku a preklinické ověření benfo-oxytyiaminu (B-OT)
- 1. Obecný úvod a biologie cíle Benfo-oxytyiamin (B-OT) je nový, lipofilní S-benzoyl-O-monofosfátový proléčivo vyvinuté k cílení na základní metabolické závislosti napříč více chorobnými stavy. Je důležité zdůraznit, že všechny následující mechanismy jsou ověřeny v preklinických modelech in vitro a in vivo, což poskytuje robustní biologický základ pro potenciální pozorované klinické odpovědi napříč různými indikacemi. Po podání B-OT přechází buněčné membrány a je rychle hydrolyzováno ektopickými alkalickými fosfatázami a cytosolnými esterázami za uvolnění antagonisty tyiaminu oxythiaminu (OT). Intracelulárně je OT metabolizován tyiamin pyrofosfokinázou (TPK) na svou biologicky aktivní formu, oxythiamin pyrofosfát (OTP). OTP funguje jako silný kompetitivní inhibitor enzymů závislých na tyiamin difosfátu (ThDP). Jeho primární terapeutické cíle jsou transketoláza (TKT) a transketoláza podobná 1 (TKTL1), které slouží jako kritičtí "strážci" v neoxidativní větvi pentózofosfátové dráhy (PPP). Inhibicí těchto enzymů OTP narušuje dodávku ribóza-5-fosfátu (R5P) potřebného pro syntézu nukleotidů, nikotinamid adenin dinukleotid fosfátu (NADPH) pro redoxní obranu a acetyl-CoA pro biosyntézu lipidů, čímž rozvrací metabolickou infrastrukturu potřebnou pro rychlou buněčnou proliferaci a replikaci patogenů.
- 2. Vědecké zdůvodnění v onkologii Terapeutické zdůvodnění pro cílení na TKT a TKTL1 v rakovině řeší dysregulaci buněčného cyklu, metabolické přeprogramování, imunitní únik a rezistenci k léčbě.
- Kontrola buněčného cyklu a "metabolické snímání": TKTL1 působí jako přímý regulátor buněčného cyklu. Heterodimer TKTL1-TKT generuje R5P, který se přímo váže na TKTL1. Tento komplex funguje jako metabolický senzor, rekrutující ubiquitin ligázový komplex SCF-β-TRCP k inhibitoru buněčného cyklu CDH1, spouštějící jeho proteazomální degradaci a umožňující buňce přechod z fáze G1 do fáze S. Farmakologická inhibice B-OT vyčerpává R5P, stabilizuje CDH1 a vynucuje hluboké zastavení buněčného cyklu v G1, což senzibilizuje nádorové buňky k apoptóze.
- Reverze chemorezistence a Warburgova efektu: TKT řídí metabolickou rezistenci prostřednictvím fyzické interakce s pyruvát kinázou M2 (PKM2), brání její tetramerizaci a nutí buňku k aerobní glykolýze (Warburgův efekt). To poskytuje ATP a laktát nezbytné k ochraně nádoru před léky poškozujícími DNA. Inhibice TKT rozbíjí tuto interakci TKT-PKM2, obnovuje mitochondriální OXPHOS, snižuje laktát a překonává rezistenci k látkám jako je cisplatin v karcinomu ledvinových buněk. Navíc standardní genotoxické terapie (např. UVA záření, adriamycin) paradoxně indukují TKTL1 a Warburgův efekt jako mechanismus přežití proti hladovění a oxidačnímu stresu; inhibice této dráhy zbavuje nádory této získané rezistence.
- Nukleotidový stres a narušení opravy DNA: Rychle se dělící buňky vyžadují kontinuální dodávku R5P z PPP pro syntézu nukleotidů potřebných k opravě dvouřetězcových zlomů DNA. Léčba OT indukuje závažný "nukleotidový stres", narušující homologní rekombinaci a nehomologní spojování konců, což dokládá akumulace markeru poškození DNA γ-H2AX. Následně B-OT slouží jako silný radiosenzitizér a chemosenzitizér ve vysoce agresivních nádorech.
- Hladovění lipidy a epigenetické narušení: TKTL1 využívá unikátní jednosubstrátovou fosfoketolázovou reakci k štěpení xylulóza-5-fosfátu na glyceraldehyd-3-fosfát a acetyl-CoA bez ztráty CO2. To poskytuje cytosolný acetyl-CoA nezbytný pro de novo syntézu lipidů a acetylaci histonů, pohánějící neurogenezi a rychlou proliferaci. Protože intracelulární acetyl-CoA je absolutním úzkým hrdlem pro acetylaci histonů a aktivaci růstových genů, inhibice TKTL1 vyhladoví rakovinnou buňku tohoto klíčového epigenetického a strukturního substrátu.
- Nezávislost na růstových faktorech: Ektopická exprese TKTL1 činí nádory rezistentními k odstranění séra, obcházejíc apoptotické spouštěče způsobené nedostatkem růstových faktorů. Upregulace TKT/TKTL1 umožňuje rakovinám udržovat redoxní homeostázu (NADPH) a přežívat nezávisle na hormonální signalizaci, pohánějíc rezistenci k endokrinním terapiím.
- Metastáze a acidifikace nádorového mikroprostředí: Vysoká exprese TKTL1/TKT urychluje produkci kyseliny mléčné, vytvářejíc kyselé nádorové mikroprostředí. Tato acidóza podporuje degradaci extracelulární matrix prostřednictvím dysregulace matrix metaloproteináz (MMP), pohánějíc nádorovou invazi. Léčba OT downreguluje signalizaci zprostředkovanou AKT přes PFKFB3, potlačuje MMP-2 a MMP-9 a obnovuje tkáňové inhibitory metaloproteináz (TIMP-1 a TIMP-2), významně inhibujíc metastatickou diseminaci in vitro a in vivo.
- Imunosuprese a polarizace makrofágů: Nádorový laktát paralyzuje lokální imunitní odpověď, inhibuje sekreci TNF, otupuje imunosurveilanci přirozených zabíječů (NK) a T buněk a indukuje expresi PD-L1 na rakovinných buňkách. Reverze této acidózy systematicky reaktivuje NK buňky k expresi IFN-gamma a kontrole nádorů. Dále, aktivita PPP v makrofázích pohání kaskádu UDP-glukóza-STAT1-IRG1-itakonát, polarizujíc je do imunosupresivního fenotypu podobného M2. B-OT prostřednictvím svého metabolitu OT downreguluje tuto osu, přeprogramovávajíc makrofágy směrem k prozánětlivému stavu podobnému M1, zvyšujíc IL-6 a snižujíc IL-10, a dramaticky zvyšujíc protilátkami závislou buněčnou fagocytózu (ADCP) (Beielstein et al., 2024).
- Osa laktylace v rakovině: Laktát pohání epigenetickou "laktylaci" histonových a nehistonových proteinů. Laktylace proteinu opravy DNA MRE11 zvyšuje homologní rekombinaci, podporujíc chemorezistenci. Zastavením produkce laktátu řízené TKT, B-OT přerušuje substrát potřebný pro laktylaci, rozbíjejíc tyto epigenetické obrany.
- 3. Vědecké zdůvodnění v virologii Viry působí jako obligátní intracelulární parazité, zcela závislí na hostitelském metabolickém aparátu. B-OT působí jako hostitelem řízená terapie, cílící na specifické metabolické přeprogramování indukované virovými infekcemi.
- Narušení virových zásobovacích linií: Virová infekce přesměrovává hostitelskou glukózu do PPP přes TKT a TKTL1, aby uspokojila extrémní anabolické nároky. To dodává ATP pro sestavení, ribóza-5-fosfát pro syntézu virového RNA/DNA genomu a acetyl-CoA/NADPH pro biosyntézu lipidů potřebnou k tvorbě virových replikačních komplexů a obalů. Například, viry dengue specificky vyžadují tento Warburgům podobný glykolytický tok pro optimální replikaci. Inhibicí TKT/TKTL1, B-OT spouští cílenou metabolickou past, způsobujíc hladovění nukleotidů a lipidů.
- Reverze virového imunitního úniku prostřednictvím laktylace: Viry unášejí glykolýzu, aby způsobily infekcí indukovaný nárůst laktátu. Tento laktát je využit k laktylaci hostitelského imunitního senzoru IFI16 na lysinu 90, bránící mu v rekrutaci DNA-PK a potlačujíc indukci antivirových cytokinů jako IFN-beta. Laktylace histonů (např. H3K18la) také upreguluje HSPA6, negativního regulátora, který blokuje TRAF3/IKKε k vypnutí interferonové odpovědi. Dále, hyperlaktatémie pohání makrofágy do stavu M2, narušujíc virovou clearance, a je klinicky korelována s těžkou mortalitou dengue. Snížením produkce laktátu, B-OT odhaluje virus a udržuje hostitelskou vrozenou antivirovou interferonovou odpověď.
- Cévní integrita: U dengue, virově indukovaná nadprodukce MMP degraduje endoteliální glykokalyx, způsobujíc únik plazmy. Jak bylo dříve uvedeno, B-OT prostřednictvím svého metabolitu OT potlačuje MMP a obnovuje TIMP, nabízejíc ochranný efekt proti vaskulární permeabilitě.
- Ověření ve virových modelech: Preklinická data potvrzují antivirovou kapacitu B-OT a OT. Farmakologický nedostatek tyiaminu s OT zvýšil rezistenci ke kmeni Lansing poliomyelitidy u myší. OT reverzibilně inhiboval růst viru psitakózy v tkáňové kultuře a chránil buňky před cytopatickými efekty indukovanými myxoviry, včetně chřipky a příušnic. B-OT specificky inhiboval replikaci SARS-CoV-2 v lidských buňkách koncentračně závislým způsobem, vykazujíc synergii s inhibitory glykolýzy.
- 4. Vědecké zdůvodnění v mykologii Antivitaminy tyiaminu vykazují selektivní antifungální aktivitu. OT vykazuje silnou, selektivní fungistatickou aktivitu proti Malassezia pachydermatis a dalším druhům Malassezia (např. M. restricta, M. globosa), pravděpodobně kvůli jejich unikátní struktuře buněčné stěny a specifickým expresním profilům enzymů závislých na tyiaminu. OT také redukuje proliferaci kvasinek jako Saccharomyces cerevisiae. Důležité je, že OT působí synergicky se standardními antimykotiky jako ketokonazol, významně snižujíc efektivní koncentraci potřebnou k vyčištění houbových kmenů, představujíc životaschopnou cestu pro kombinované adjuvantní terapie. Naopak, Candida albicans a standardní dermatofyty/plísně vykazovaly rezistenci k OT.
- 5. Vědecké zdůvodnění v bakteriologii OT funguje jako silný antimetabolit proti multirezistentním (MDR) bakteriálním kmenům, specificky Pseudomonas aeruginosa. OT inhibuje enzymy závislé na ThDP jako pyruvát dehydrogenáza, způsobujíc závažné metabolické narušení. Vykazuje nízkou minimální inhibiční koncentraci (MIC50 ≈ 1.4 µM) v minimálních médiích, zachovávajíc aktivitu proti mutantům efluxních pump. OT senzibilizuje P. aeruginosa ke standardním antibiotikům (např. tetracyklinům) a neantibiotikům (např. 5-fluorouracilu), demonstrujíc dramatickou synergii a redukci zátěže v myších modelech očních infekcí. Jeho schopnost rozbít bakteriální centrální metabolismus uhlíku poskytuje silné zdůvodnění pro kombinaci antibakteriálních strategií.
- 6. Vědecké zdůvodnění v parazitologii Biosyntéza a využití vitaminu B1 jsou kritické pro přežití parazitů. OT cílí na tyiamin pyrofosfokinázu (TPK) v Leishmania donovani, kompetitivně inhibujíc přeměnu tyiaminu na jeho aktivní kofaktorovou formu. To významně narušuje produkci energie a obranu proti oxidačnímu stresu, demonstrujíc silnou antiparazitární aktivitu proti intracelulárním amastigotům i promastigotům bez cytotoxicity makrofágů. Podobně, Plasmodium falciparum (malárie) spoléhá na získaný tyiamin; paraziti přeexprimující TPK se stávají 1,700krát citlivějšími k OT, potvrzujíc letální intracelulární bioaktivaci. In vivo myší modely potvrdily, že OT významně redukuje parasitemii a prodlužuje přežití.
- 7. Profil bezpečnosti a selektivity Široká terapeutická použitelnost B-OT závisí na unikátní kinetické selektivitě. Lidský enzym TKT váže svůj fyziologický kofaktor, tyiamin difosfát (ThDP), s výjimečně vysokou, kvazi-ireverzibilní afinitou prostřednictvím specifických reziduí (např. Gln189), které uzamykají kofaktor do aktivního místa. Následně, aktivní metabolit B-OT OTP nemůže vytěsnit ThDP z již existujících, stabilních holo-enzymů nacházejících se ve zdravých tkáních. Místo toho, OTP preferenčně cílí a inhibuje nově syntetizované apo-enzymy. Protože rychle proliferující rakovinné buňky a virem infikované buňky mají extrémně vysoké míry de novo obratu proteinů ve srovnání s klidovými buňkami, jsou selektivně vyhladověny a inhibovány. Tento mechanismus chrání zdravé buňky, poskytujíc terapeutické okno.
- 8. Design studie a postup kohort Tato studie první u člověka (FIH) byla provedena v jediném centru a byla rozdělena do dvou sekvenčních částí.
- Část 1: Jednorázová stoupající dávka (SAD): V této části subjekty obdržely jednu orální dávku B-OT. Kohorty: Bylo plánováno až 5 kohort se stoupajícími dávkami (začínajíc na 0.5 mg). První dvě kohorty zahrnovaly 3 subjekty každá; následující kohorty zahrnovaly 6 subjektů každá. Sentinelové dávkování: Pro maximalizaci bezpečnosti, každá kohorta začala s jediným sentinelovým subjektem. Zbývající subjekty v kohortě byly dávkovány až po bezpečnostním pozorovacím období alespoň 48 hodin pro sentinelový subjekt. Uzavření: Subjekty byly přijaty do klinické jednotky v den -1 a propuštěny v den 4 (72 hodin po dávce).
- Část 2: Vícenásobná stoupající dávka (MAD): V této části subjekty obdržely orální B-OT jednou denně po 7 po sobě jdoucích dnů. Kohorty: Byly plánovány 4 kohorty se stoupajícími dávkami (začínajíc na 1 mg). Každá kohorta zahrnovala 6 subjektů. Sentinelové dávkování: Podobně jako v části SAD, každá kohorta začala se sentinelovým subjektem. Zbývající subjekty byly dávkovány po bezpečnostním pozorovacím období alespoň 72 hodin pro sentinelový subjekt. Uzavření: Subjekty byly přijaty v den -1 a uzavřeny do dne 8 (24 hodin po finální dávce) pro intenzivní monitoring.
- Stoupání dávky a bezpečnostní přezkum: Stoupání dávky mezi kohortami nebylo automatické. Bezpečnostní přezkumný výbor (SRC) skládající se z hlavního vyšetřovatele a zástupců sponzora přezkoumal kumulativní bezpečnostní, snášenlivostní a farmakokinetická data z aktuální kohorty před schválením stoupání na další úroveň dávky. Byly definována pravidla zastavení jak pro jednotlivé subjekty (např. výskyt léčbou souvisejících závažných nežádoucích příhod), tak pro celé kohorty (např. pokud se klinicky relevantní příznaky podobné povahy vyskytnou u 2 nebo více subjektů ve skupině).
- Farmakokinetická a farmakodynamická hodnocení: Sériové vzorky krve byly odebírány během období uzavření a na kontrolních návštěvách k charakterizaci farmakokinetického profilu B-OT a jeho metabolitu oxythiaminu. V části MAD byly hodnoceny parametry ustáleného stavu. Jako exploratorní farmakodynamické hodnocení byla měřena aktivita transketolázy v erytrocytech (část SAD) nebo bílých krvinkách (část MAD) k určení biologického efektu léku na jeho cílový enzym.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
48
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Sofia, Bulharsko
- Diagnostics and Consultation Center (DCC) Convex EOOD
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ano
Popis
Kriteria pro zařazení:
- Podepsaný a datovaný informovaný souhlas.
- Účastníci schopni pochopit účely a rizika studie.
- Mužští dobrovolníci ochotní dodržovat požadavky na antikoncepci.
- Věk 18–60 let včetně.
- Zdraví účastníci, jak určují screeningová vyšetření a posouzení hlavního vyšetřovatele (absence aktivního/chronického onemocnění).
- Index tělesné hmotnosti (BMI) 18–30 kg/m² včetně.
- Mužští účastníci s partnery ženského pohlaví v reprodukčním věku musí souhlasit s abstinencí nebo použitím mužského kondomu a partnerky musí používat antikoncepční metodu.
Kriteria pro vyloučení:
- Klinicky relevantní anamnéza respiračních, gastrointestinálních, renálních, jaterních, hematologických, lymfatických, neurologických, kardiovaskulárních, psychiatrických, muskuloskeletálních, genitourinárních, imunologických, dermatologických, endokrinních nebo onemocnění pojivové tkáně.
- Fridericiův korekční faktor pro QT (QTcF) > 450 ms nebo anamnéza prodloužení QT intervalu.
- Akutní gastrointestinální příznaky při screeningu/přijetí.
- Jakákoli abnormální laboratorní hodnota stupně 2 nebo vyšší považovaná za klinicky významnou.
- Hodnoty ≥ 10 % nad horní hranicí normy pro ALT, AST, alkalickou fosfatázu, kreatinin nebo močovinu.
- Klinicky relevantní chirurgická anamnéza.
- Anamnéza relevantní přecitlivělosti na léky, alkoholismu nebo zneužívání drog.
- Významná infekce nebo známý zánětlivý proces.
- Užívání předepsaných/volně prodejných léků do 2 týdnů před přijetím.
- Podání zkoumaného léku do 30 dnů před screeningem.
- Užívání tabákových/nicotinových výrobků do 3 měsíců před screeningem.
- Pozitivní test na alkohol nebo drogy.
- Darování krve do 3 měsíců před screeningem.
- Očkování vakcínou proti Covid-19 do 2 týdnů před screeningem.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Jiný
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: SAD Kohorta 1
Účastníci obdrží jednu orální dávku 0,5 mg benfo-oxythiaminu v den 1
|
Benfo-oxytyiamin (B-OT) je orálně biologicky dostupný prodrug antagonisty tyiaminu oxytyiaminu, formulovaný jako tvrdé želatinové kapsle (síly 0,5 mg nebo 3 mg) obsahující prášek v kapsli. Po požití uvolňuje oxytyiamin k inhibici transketolázových enzymů. V části s jednorázovým stoupajícím dávkováním (SAD) se B-OT podává jako jediná orální dávka v den 1. Úrovně dávkování jsou 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. V části s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD) se B-OT podává orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Úrovně dávkování jsou 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. Podávání probíhá po nočním hladovění alespoň 10 hodin s 240 ml vody.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: SAD Kohorta 2
Účastníci obdrží jednu orální dávku 1 mg benfo-oxylthiaminu v den 1
|
Benfo-oxytyiamin (B-OT) je orálně biologicky dostupný prodrug antagonisty tyiaminu oxytyiaminu, formulovaný jako tvrdé želatinové kapsle (síly 0,5 mg nebo 3 mg) obsahující prášek v kapsli. Po požití uvolňuje oxytyiamin k inhibici transketolázových enzymů. V části s jednorázovým stoupajícím dávkováním (SAD) se B-OT podává jako jediná orální dávka v den 1. Úrovně dávkování jsou 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. V části s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD) se B-OT podává orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Úrovně dávkování jsou 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. Podávání probíhá po nočním hladovění alespoň 10 hodin s 240 ml vody.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: SAD Kohorta 3
Účastníci obdrží jednu orální dávku 2 mg benfo-oxythiaminu v den 1
|
Benfo-oxytyiamin (B-OT) je orálně biologicky dostupný prodrug antagonisty tyiaminu oxytyiaminu, formulovaný jako tvrdé želatinové kapsle (síly 0,5 mg nebo 3 mg) obsahující prášek v kapsli. Po požití uvolňuje oxytyiamin k inhibici transketolázových enzymů. V části s jednorázovým stoupajícím dávkováním (SAD) se B-OT podává jako jediná orální dávka v den 1. Úrovně dávkování jsou 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. V části s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD) se B-OT podává orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Úrovně dávkování jsou 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. Podávání probíhá po nočním hladovění alespoň 10 hodin s 240 ml vody.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: SAD Kohorta 4
Účastníci obdrží jednu orální dávku 3 mg benfo-oxythiaminu v den 1
|
Benfo-oxytyiamin (B-OT) je orálně biologicky dostupný prodrug antagonisty tyiaminu oxytyiaminu, formulovaný jako tvrdé želatinové kapsle (síly 0,5 mg nebo 3 mg) obsahující prášek v kapsli. Po požití uvolňuje oxytyiamin k inhibici transketolázových enzymů. V části s jednorázovým stoupajícím dávkováním (SAD) se B-OT podává jako jediná orální dávka v den 1. Úrovně dávkování jsou 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. V části s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD) se B-OT podává orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Úrovně dávkování jsou 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. Podávání probíhá po nočním hladovění alespoň 10 hodin s 240 ml vody.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: SAD Kohorta 5
Účastníci dostávají jednu orální dávku 5 mg benfo-oxythiaminu v den 1
|
Benfo-oxytyiamin (B-OT) je orálně biologicky dostupný prodrug antagonisty tyiaminu oxytyiaminu, formulovaný jako tvrdé želatinové kapsle (síly 0,5 mg nebo 3 mg) obsahující prášek v kapsli. Po požití uvolňuje oxytyiamin k inhibici transketolázových enzymů. V části s jednorázovým stoupajícím dávkováním (SAD) se B-OT podává jako jediná orální dávka v den 1. Úrovně dávkování jsou 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. V části s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD) se B-OT podává orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Úrovně dávkování jsou 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. Podávání probíhá po nočním hladovění alespoň 10 hodin s 240 ml vody.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: MAD Skupina 1
Účastníci užívají 1 mg benfo-oxythiaminu orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů
|
Benfo-oxytyiamin (B-OT) je orálně biologicky dostupný prodrug antagonisty tyiaminu oxytyiaminu, formulovaný jako tvrdé želatinové kapsle (síly 0,5 mg nebo 3 mg) obsahující prášek v kapsli. Po požití uvolňuje oxytyiamin k inhibici transketolázových enzymů. V části s jednorázovým stoupajícím dávkováním (SAD) se B-OT podává jako jediná orální dávka v den 1. Úrovně dávkování jsou 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. V části s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD) se B-OT podává orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Úrovně dávkování jsou 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. Podávání probíhá po nočním hladovění alespoň 10 hodin s 240 ml vody.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: MAD skupina 2
Účastníci dostávají 2 mg benfo-oxylthiaminu orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů
|
Benfo-oxytyiamin (B-OT) je orálně biologicky dostupný prodrug antagonisty tyiaminu oxytyiaminu, formulovaný jako tvrdé želatinové kapsle (síly 0,5 mg nebo 3 mg) obsahující prášek v kapsli. Po požití uvolňuje oxytyiamin k inhibici transketolázových enzymů. V části s jednorázovým stoupajícím dávkováním (SAD) se B-OT podává jako jediná orální dávka v den 1. Úrovně dávkování jsou 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. V části s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD) se B-OT podává orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Úrovně dávkování jsou 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. Podávání probíhá po nočním hladovění alespoň 10 hodin s 240 ml vody.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: MAD Skupina 3
Účastníci užívají 3 mg benfo-oxytyiaminu perorálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů
|
Benfo-oxytyiamin (B-OT) je orálně biologicky dostupný prodrug antagonisty tyiaminu oxytyiaminu, formulovaný jako tvrdé želatinové kapsle (síly 0,5 mg nebo 3 mg) obsahující prášek v kapsli. Po požití uvolňuje oxytyiamin k inhibici transketolázových enzymů. V části s jednorázovým stoupajícím dávkováním (SAD) se B-OT podává jako jediná orální dávka v den 1. Úrovně dávkování jsou 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. V části s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD) se B-OT podává orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Úrovně dávkování jsou 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. Podávání probíhá po nočním hladovění alespoň 10 hodin s 240 ml vody.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: MAD skupina 4
Účastníci užívají 5 mg benfo-oxyitiaminu orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů
|
Benfo-oxytyiamin (B-OT) je orálně biologicky dostupný prodrug antagonisty tyiaminu oxytyiaminu, formulovaný jako tvrdé želatinové kapsle (síly 0,5 mg nebo 3 mg) obsahující prášek v kapsli. Po požití uvolňuje oxytyiamin k inhibici transketolázových enzymů. V části s jednorázovým stoupajícím dávkováním (SAD) se B-OT podává jako jediná orální dávka v den 1. Úrovně dávkování jsou 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. V části s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD) se B-OT podává orálně jednou denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Úrovně dávkování jsou 1 mg, 2 mg, 3 mg a 5 mg. Podávání probíhá po nočním hladovění alespoň 10 hodin s 240 ml vody.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s léčbou souvisejícími nežádoucími účinky (TEAEs)
Časové okno: Od informovaného souhlasu do 8. dne (jednorázová stoupající dávka) nebo do 14. dne (opakovaná stoupající dávka)
|
Posouzení bezpečnosti a snášenlivosti prostřednictvím sběru nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAEs).
TEAE je definována podle načasování: jde o jakoukoli nežádoucí příhodu, která se vyskytne, nebo o stávající stav, který se zhorší, po zahájení podávání studijního léčiva, bez ohledu na jeho intenzitu.
Jednotka měření: Počet účastníků.
|
Od informovaného souhlasu do 8. dne (jednorázová stoupající dávka) nebo do 14. dne (opakovaná stoupající dávka)
|
|
Počet účastníků se závažnými nežádoucími účinky (SAE)
Časové okno: Od informovaného souhlasu do dne 8 (jednorázová stoupající dávka) nebo dne 14 (opakovaná stoupající dávka)
|
Hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti prostřednictvím sběru závažných nežádoucích příhod (SAE).
SAE je definována svými závažnými klinickými důsledky: je to jakákoli příhoda, která vede ke smrti, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci v nemocnici, vede k trvalému postižení nebo vyžaduje lékařský zákrok k prevenci těchto následků.
Jednotka měření: Počet účastníků.
|
Od informovaného souhlasu do dne 8 (jednorázová stoupající dávka) nebo dne 14 (opakovaná stoupající dávka)
|
|
Počet účastníků s klinicky významnými abnormalitami v bezpečnostních laboratorních hodnoceních
Časové okno: Výchozí hodnoty (den -1) až do dne 8 (jednorázová stoupající dávka) nebo dne 14 (opakovaná stoupající dávka)
|
Vyhodnocení počtu účastníků, u kterých došlo ke klinicky významným abnormálním změnám ve srovnání se vstupními hodnotami v parametrech hematologie, biochemie, koagulace a močového rozboru.
Jednotka měření: Počet účastníků.
|
Výchozí hodnoty (den -1) až do dne 8 (jednorázová stoupající dávka) nebo dne 14 (opakovaná stoupající dávka)
|
|
Počet účastníků s klinicky významnými abnormalitami vitálních funkcí
Časové okno: Základní hodnoty (Den -1) až do Dne 8 (jednorázová vzestupná dávka) nebo Dne 14 (opakovaná vzestupná dávka)
|
Vyhodnocení počtu účastníků s klinicky významnými abnormálními změnami ve srovnání se vstupními hodnotami měření vitálních funkcí, včetně systolického a diastolického krevního tlaku, tepové frekvence, dechové frekvence a tělesné teploty.
Jednotka měření: Počet účastníků.
|
Základní hodnoty (Den -1) až do Dne 8 (jednorázová vzestupná dávka) nebo Dne 14 (opakovaná vzestupná dávka)
|
|
Počet účastníků s klinicky významnými abnormalitami v 12-svodovém elektrokardiogramu (EKG)
Časové okno: Výchozí hodnoty (den 1 před podáním dávky) a až do dne 8 (jednorázová vzestupná dávka) nebo dne 14 (opakovaná vzestupná dávka)
|
Vyhodnocení počtu účastníků s klinicky významnými abnormálními nálezy v 12svodovém EKG měření, včetně intervalu PR, trvání QRS, intervalu QT a QTcF (Fridericiova korekce) ve srovnání s výchozí hodnotou.
Jednotka měření: Počet účastníků.
|
Výchozí hodnoty (den 1 před podáním dávky) a až do dne 8 (jednorázová vzestupná dávka) nebo dne 14 (opakovaná vzestupná dávka)
|
|
Počet účastníků s klinicky významnými abnormálními nálezy fyzikálního vyšetření
Časové okno: Výchozí hodnoty (screening) a až do 8. dne (jednorázová stoupající dávka) nebo 14. dne (vícečetná stoupající dávka)
|
Vyhodnocení počtu účastníků s klinicky významnými abnormálními nálezy zjištěnými během fyzikálních vyšetření tělesných systémů ve srovnání s výchozími hodnotami.
Jednotka měření: Počet účastníků.
|
Výchozí hodnoty (screening) a až do 8. dne (jednorázová stoupající dávka) nebo 14. dne (vícečetná stoupající dávka)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Jednorázová vzestupná dávka (SAD): Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
Maximální naměřená plazmatická koncentrace (Cmax) aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) po podání jediné perorální dávky.
Jednotka měření: ng/mL. |
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
|
Jednorázová vzestupná dávka (SAD): Plocha pod křivkou (AUC0-t) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od času nula do poslední měřitelné koncentrace (AUC0-t) pro aktivní metabolit oxythiamin (OT) po podání jedné perorální dávky.
Jednotka měření: h*ng/mL. |
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
|
Jednorázová vzestupná dávka (SAD): Plocha pod křivkou do nekonečna (AUC0-inf) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase extrapolovaná do nekonečna (AUC0-inf) pro aktivní metabolit Oxythiamin (OT) po jediné perorální dávce.
Jednotka měření: h*ng/mL. |
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
|
Jednotlivá vzestupná dávka (SAD): Poločas eliminace oxythiaminu (t1/2) v terminální fázi
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
Zjevný poločas eliminace aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) po podání jediné orální dávky.
Jednotka měření: hodiny. |
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
|
Jednorázová stoupající dávka (SAD): Zjevná tělesná clearance (CL/F) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v Den 1
|
Celková zjevná clearance aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) z plazmy po jednorázovém perorálním podání.
Jednotka měření: L/h.
|
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v Den 1
|
|
Jednorázová vzestupná dávka (SAD): Zjevný objem distribuce (Vz/F) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
Zdánlivý distribuční objem aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) během terminální fáze po jednorázovém perorálním podání.
Jednotka měření: L. |
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání dávky v den 1
|
|
Den 1 studie s mnohonásobně stoupající dávkou (MAD): Maximální koncentrace oxythiaminu v plazmě (Cmax)
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 12 hodin po podání dávky v den 1
|
Maximální naměřená plazmatická koncentrace (Cmax) aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) po první dávce při mnohonásobné dávce.
Měrná jednotka: ng/mL.
|
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 12 hodin po podání dávky v den 1
|
|
Denní dávkování s postupným zvyšováním (MAD) 1. den: Plocha pod křivkou (AUC0-tau) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 12 hodin po podání dávky v den 1
|
Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase během dávkovacího intervalu (AUC0-tau) pro aktivní metabolit Oxythiamin (OT) po podání první dávky.
Jednotka měření: h*ng/mL. |
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 12 hodin po podání dávky v den 1
|
|
Vícenásobné rostoucí dávkování (MAD) Den 7: Maximální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (Cmax,ss) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání v den 7
|
Maximální naměřená plazmatická koncentrace aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) v ustáleném stavu po opakovaných denních perorálních dávkách.
Jednotka měření: ng/mL.
|
Před podáním a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání v den 7
|
|
Dávkování s postupným zvyšováním (MAD) den 7: Minimální koncentrace oxythiaminu v plazmě v ustáleném stavu (Cmin,ss)
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
Minimální naměřená plazmatická koncentrace aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) v ustáleném stavu po opakovaných denních perorálních dávkách.
Jednotka měření: ng/mL.
|
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
|
Vícečetné vzestupné dávkování (MAD) den 7: Průměrná plazmatická koncentrace (Cav) oxythiaminu v ustáleném stavu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
Průměrná plazmatická koncentrace aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) během dávkovacího intervalu v ustáleném stavu.
Jednotka měření: ng/mL.
|
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
|
Vícenásobné vzestupné dávkování (MAD) Den 7: Plocha pod křivkou (AUCtau) oxythiaminu v ustáleném stavu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase během dávkovacího intervalu v ustáleném stavu (AUCtau) pro aktivní metabolit Oxythiamin (OT).
Jednotka měření: h*ng/mL.
|
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
|
Vícečetné vzestupné dávkování (MAD) Den 7: Plocha pod křivkou do nekonečna (AUC0-inf) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky v den 7 a v několika časových bodech až do 168 hodin po poslední dávce
|
Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě v závislosti na čase extrapolovaná do nekonečna (AUC0-inf) v den 7 pro aktivní metabolit Oxythiamin (OT).
Měrná jednotka: h*ng/mL. |
Před podáním dávky v den 7 a v několika časových bodech až do 168 hodin po poslední dávce
|
|
Vícečetné vzestupné dávkování (MAD) Den 7: Poločas eliminace (t1/2) oxythiaminu
Časové okno: Před dávkou v den 7 a na více časových bodech až do 168 hodin po poslední dávce
|
Zdánlivý poločas eliminace aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) po poslední opakované dávce.
Jednotka měření: hodiny. |
Před dávkou v den 7 a na více časových bodech až do 168 hodin po poslední dávce
|
|
Vícenásobná vzestupná dávka (MAD) den 7: Zjevný clearance v ustáleném stavu (CLss/F) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
Zdánlivá celková tělesná clearance aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) z plazmy v ustáleném stavu.
Jednotka měření: L/h.
|
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
|
Vícečetná vzestupná dávka (MAD) den 7: Zjevný distribuční objem za ustáleného stavu (Vss/F) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
Zdánlivý distribuční objem aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) v ustáleném stavu.
Jednotka měření: L.
|
Před podáním dávky a v několika časových bodech do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
|
Denní 7 vícečetného vzestupného dávkování (MAD): Fluktuace (Swing) Oxythiaminu v ustáleném stavu
Časové okno: : Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
Stupeň fluktuace aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) během jednoho dávkovacího intervalu v ustáleném stavu, vypočítaný jako podíl maximální minus minimální koncentrace ku minimální koncentraci.
Měrná jednotka: %. |
: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
|
Vícenásobné stoupající dávkování (MAD): Akumulační poměr maximální koncentrace (Ra Cmax) oxythiaminu
Časové okno: Den 1 a Den 7
|
Akumulační poměr aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) na základě maximální plazmatické koncentrace, porovnávající parametry ustáleného stavu s parametry první dávky.
Jednotka měření: Poměr.
|
Den 1 a Den 7
|
|
Násobné vzestupné dávkování (MAD): Akumulační poměr pro plochu pod křivkou (Ra AUCtau) oxythiaminu
Časové okno: Den 1 a Den 7
|
Akumulační poměr aktivního metabolitu oxythiaminu (OT) na základě plochy pod křivkou během dávkovacího intervalu, porovnávající parametry v ustáleném stavu s parametry po první dávce.
Jednotka měření: Poměr.
|
Den 1 a Den 7
|
|
Jednorázová vzestupná dávka (SAD): Čas k dosažení maximální koncentrace (Tmax) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání v den 1
|
Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) aktivního metabolitu oxythiaminu (OT) po podání jedné perorální dávky.
Jednotka měření: hodiny. |
Před podáním a v několika časových bodech až do 168 hodin po podání v den 1
|
|
Vícenásobná vzestupná dávka (MAD) Den 1: Čas k dosažení maximální koncentrace (Tmax) oxythiaminu
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 12 hodin po podání dávky v den 1
|
Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) po podání první dávky.
Jednotka měření: hodiny.
|
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 12 hodin po podání dávky v den 1
|
|
Den 7 studie s mnohonásobným stoupajícím dávkováním (MAD): Čas k dosažení maximální koncentrace (Tmax,ss) oxythiaminu ve stabilním stavu
Časové okno: Před dávkou a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání v den 7
|
Čas dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax,ss) aktivního metabolitu oxythiaminu (OT) v ustáleném stavu.
Jednotka měření: hodiny.
|
Před dávkou a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání v den 7
|
|
Vícenásobné vzestupné dávkování (MAD) den 7: Minimální koncentrace (Ctrough) Oxythiaminu
Časové okno: Hodnoceno před podáním dávky ve dnech 2, 3, 4, 5, 6 a 7, den 7 hlášen.
|
Koncentrace aktivního metabolitu Oxythiaminu (OT) v plazmě měřená bezprostředně před podáním další dávky k posouzení ustáleného stavu.
Jednotka měření: ng/mL.
|
Hodnoceno před podáním dávky ve dnech 2, 3, 4, 5, 6 a 7, den 7 hlášen.
|
|
Vícečetné stoupající dávkování (MAD) Den 7: Špičková-údolní fluktuace (PTF) oxythiaminu
Časové okno: Před dávkou a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
Procentuální fluktuace vrchol–dno aktivního metabolitu oxythiaminu (OT) v ustáleném stavu, vypočtená za celý dávkovací interval jako rozdíl mezi maximální a minimální koncentrací dělený průměrnou koncentrací.
Jednotka měření: %.
|
Před dávkou a v několika časových bodech až do 24 hodin po podání dávky v den 7
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Explorační: Aktivita transketolázy
Časové okno: Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 8. dne (jednorázově rostoucí dávka) nebo 14. dne (opakovaně rostoucí dávka)
|
Aktivita transketolázy měřená v erytrocytech (pro část s jednorázovým vzestupným dávkováním) a v bílých krvinkách (pro část s vícenásobným vzestupným dávkováním) za účelem vyhodnocení farmakodynamiky léčiva na jeho cílový enzym.
Údaje jsou hlášeny jako neanalyzované kvůli problémům s výkonností testu. Měrnou jednotkou: Není použitelné (Údaje nebyly analyzovány). |
Před podáním dávky a v několika časových bodech až do 8. dne (jednorázově rostoucí dávka) nebo 14. dne (opakovaně rostoucí dávka)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, Liu W, Kim S, Lee S, Perez-Neut M, Ding J, Czyz D, Hu R, Ye Z, He M, Zheng YG, Shuman HA, Dai L, Ren B, Roeder RG, Becker L, Zhao Y. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019 Oct;574(7779):575-580. doi: 10.1038/s41586-019-1678-1. Epub 2019 Oct 23.
- Xie Y, Jiao L, Sun Q. Dengue virus and lipid metabolism: unravelling the interplay for future therapeutic approaches. Emerg Microbes Infect. 2025 Dec;14(1):2477647. doi: 10.1080/22221751.2025.2477647. Epub 2025 Apr 9.
- Wellen KE, Hatzivassiliou G, Sachdeva UM, Bui TV, Cross JR, Thompson CB. ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation. Science. 2009 May 22;324(5930):1076-80. doi: 10.1126/science.1164097.
- Wanka C, Steinbach JP, Rieger J. Tp53-induced glycolysis and apoptosis regulator (TIGAR) protects glioma cells from starvation-induced cell death by up-regulating respiration and improving cellular redox homeostasis. J Biol Chem. 2012 Sep 28;287(40):33436-46. doi: 10.1074/jbc.M112.384578. Epub 2012 Aug 10.
- Wang J, Peng M, Oyang L, Shen M, Li S, Jiang X, Ren Z, Peng Q, Xu X, Tan S, Xia L, Yang W, Li H, Wu N, Tang Y, Lin J, Liao Q, Han Y, Zhou Y. Mechanism and application of lactylation in cancers. Cell Biosci. 2025 Jun 4;15(1):76. doi: 10.1186/s13578-025-01415-9.
- Tylicki A, Lotowski Z, Siemieniuk M, Ratkiewicz A. Thiamine and selected thiamine antivitamins - biological activity and methods of synthesis. Biosci Rep. 2018 Jan 10;38(1):BSR20171148. doi: 10.1042/BSR20171148. Print 2018 Feb 28.
- Tylicki A, Lempicka A, Romaniuk-Demonchaux K, Czerniecki J, Dobrzyn P, Strumilo S. Effect of oxythiamin on growth rate, survival ability and pyruvate decarboxylase activity in Saccharomyces cerevisiae. J Basic Microbiol. 2003;43(6):522-9. doi: 10.1002/jobm.200310290.
- Tanawattanasuntorn T, Phungsom A, Muta K, Lokakaew J, Chotiwan N, Ketsawatsomkron P. Distinct roles of glycocalyx components in regulating endothelial functions in a perfused three-dimensional human endothelium-on-a-chip. Am J Physiol Cell Physiol. 2026 Jan 1;330(1):C129-C141. doi: 10.1152/ajpcell.00191.2025. Epub 2025 Nov 24.
- Siemieniuk M, Sosnowska K, Czerniecki J, Czyzewska U, Winnicka K, Tylicki A. Oxythiamine improves antifungal activity of ketoconazole evaluated in canine Malassezia pachydermatis strains. Vet Dermatol. 2018 Dec;29(6):476-e160. doi: 10.1111/vde.12688. Epub 2018 Sep 24.
- Siemieniuk M, Czyzewska U, Strumilo S, Tylicki A. Thiamine antivitamins--an opportunity of therapy of fungal infections caused by Malassezia pachydermatis and Candida albicans. Mycoses. 2016 Feb;59(2):108-16. doi: 10.1111/myc.12441. Epub 2015 Dec 22.
- Potzl J, Roser D, Bankel L, Homberg N, Geishauser A, Brenner CD, Weigand M, Rocken M, Mocikat R. Reversal of tumor acidosis by systemic buffering reactivates NK cells to express IFN-gamma and induces NK cell-dependent lymphoma control without other immunotherapies. Int J Cancer. 2017 May 1;140(9):2125-2133. doi: 10.1002/ijc.30646. Epub 2017 Feb 22.
- Pang Y, Zhou Y, Wang Y, Fang L, Xiao S. Lactate-lactylation-HSPA6 axis promotes PRRSV replication by impairing IFN-beta production. J Virol. 2024 Jan 23;98(1):e0167023. doi: 10.1128/jvi.01670-23. Epub 2023 Dec 13.
- MORGAN HR. Factors related to the growth of psittacosis virus (strain 6BC). IV. Certain amino acids, vitamins, and other substances. J Exp Med. 1954 May 1;99(5):451-60. doi: 10.1084/jem.99.5.451.
- Luplertlop N, Misse D, Bray D, Deleuze V, Gonzalez JP, Leardkamolkarn V, Yssel H, Veas F. Dengue-virus-infected dendritic cells trigger vascular leakage through metalloproteinase overproduction. EMBO Rep. 2006 Nov;7(11):1176-81. doi: 10.1038/sj.embor.7400814. Epub 2006 Oct 6.
- Kuo Y-P, Dai S-S, Lin E-J, Jane W-N, Tsai W-H, Tsai W-T, Imana ZN, Tung W-J, Su Y-S, Tien C-F, Yu C-Y, Chen C-H, Yu G-Y. Pathogenic dengue virus TW2015 strain infection triggers anaerobic glycolysis and enhances mortality in diabetic mice. J Virol. 2025 Dec 23;99(12):e0117725. doi: 10.1128/jvi.01177-25. Epub 2025 Nov 10.
- Ranjan Kumar R, Jain R, Akhtar S, Parveen N, Ghosh A, Sharma V, Singh S. Characterization of thiamine pyrophosphokinase of vitamin B1 biosynthetic pathway as a drug target of Leishmania donovani. J Biomol Struct Dyn. 2024 Jul;42(11):5669-5685. doi: 10.1080/07391102.2023.2227718. Epub 2023 Jun 23.
- Knopf P, Stowbur D, Hoffmann SHL, Hermann N, Maurer A, Bucher V, Poxleitner M, Tako B, Sonanini D, Krishnamachary B, Sinharay S, Fehrenbacher B, Gonzalez-Menendez I, Reckmann F, Bomze D, Flatz L, Kramer D, Schaller M, Forchhammer S, Bhujwalla ZM, Quintanilla-Martinez L, Schulze-Osthoff K, Pagel MD, Fransen MF, Rocken M, Martins AF, Pichler BJ, Ghoreschi K, Kneilling M. Acidosis-mediated increase in IFN-gamma-induced PD-L1 expression on cancer cells as an immune escape mechanism in solid tumors. Mol Cancer. 2023 Dec 15;22(1):207. doi: 10.1186/s12943-023-01900-0.
- Kamenisch Y, Baban TSA, Schuller W, von Thaler AK, Sinnberg T, Metzler G, Bauer J, Schittek B, Garbe C, Rocken M, Berneburg M. UVA-Irradiation Induces Melanoma Invasion via the Enhanced Warburg Effect. J Invest Dermatol. 2016 Sep;136(9):1866-1875. doi: 10.1016/j.jid.2016.02.815. Epub 2016 May 13.
- JONES JH, FOSTER C, HENLE W. Effect of oxythiamine on infection of mice with the Lansing strain of poliomyelitis virus. Proc Soc Exp Biol Med. 1948 Dec;69(3):454-8. doi: 10.3181/00379727-69-16754. No abstract available.
- Heaton NS, Perera R, Berger KL, Khadka S, Lacount DJ, Kuhn RJ, Randall G. Dengue virus nonstructural protein 3 redistributes fatty acid synthase to sites of viral replication and increases cellular fatty acid synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 5;107(40):17345-50. doi: 10.1073/pnas.1010811107. Epub 2010 Sep 20.
- Fontaine KA, Sanchez EL, Camarda R, Lagunoff M. Dengue virus induces and requires glycolysis for optimal replication. J Virol. 2015 Feb;89(4):2358-66. doi: 10.1128/JVI.02309-14. Epub 2014 Dec 10.
- Dietl K, Renner K, Dettmer K, Timischl B, Eberhart K, Dorn C, Hellerbrand C, Kastenberger M, Kunz-Schughart LA, Oefner PJ, Andreesen R, Gottfried E, Kreutz MP. Lactic acid and acidification inhibit TNF secretion and glycolysis of human monocytes. J Immunol. 2010 Feb 1;184(3):1200-9. doi: 10.4049/jimmunol.0902584. Epub 2009 Dec 21.
- Chen AN, Luo Y, Yang YH, Fu JT, Geng XM, Shi JP, Yang J. Lactylation, a Novel Metabolic Reprogramming Code: Current Status and Prospects. Front Immunol. 2021 Jun 10;12:688910. doi: 10.3389/fimmu.2021.688910. eCollection 2021.
- Cai L, Sutter BM, Li B, Tu BP. Acetyl-CoA induces cell growth and proliferation by promoting the acetylation of histones at growth genes. Mol Cell. 2011 May 20;42(4):426-37. doi: 10.1016/j.molcel.2011.05.004.
- Brand A, Singer K, Koehl GE, Kolitzus M, Schoenhammer G, Thiel A, Matos C, Bruss C, Klobuch S, Peter K, Kastenberger M, Bogdan C, Schleicher U, Mackensen A, Ullrich E, Fichtner-Feigl S, Kesselring R, Mack M, Ritter U, Schmid M, Blank C, Dettmer K, Oefner PJ, Hoffmann P, Walenta S, Geissler EK, Pouyssegur J, Villunger A, Steven A, Seliger B, Schreml S, Haferkamp S, Kohl E, Karrer S, Berneburg M, Herr W, Mueller-Klieser W, Renner K, Kreutz M. LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells. Cell Metab. 2016 Nov 8;24(5):657-671. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.011. Epub 2016 Sep 15.
- Baumann F, Leukel P, Doerfelt A, Beier CP, Dettmer K, Oefner PJ, Kastenberger M, Kreutz M, Nickl-Jockschat T, Bogdahn U, Bosserhoff AK, Hau P. Lactate promotes glioma migration by TGF-beta2-dependent regulation of matrix metalloproteinase-2. Neuro Oncol. 2009 Aug;11(4):368-80. doi: 10.1215/15228517-2008-106. Epub 2008 Nov 25.
- BADER JP, MORGAN HR. A comparison of cytopathology caused by myxoviruses. I. The relation of the infectious process to cytopathology. J Immunol. 1961 Jul;87:80-9. No abstract available.
- Allen CNS, Arjona SP, Santerre M, Sawaya BE. Hallmarks of Metabolic Reprogramming and Their Role in Viral Pathogenesis. Viruses. 2022 Mar 14;14(3):602. doi: 10.3390/v14030602.
- Hartmannsberger D, Mack B, Eggert C, Denzel S, Stepp H, Betz CS, Gires O. Transketolase-like protein 1 confers resistance to serum withdrawal in vitro. Cancer Lett. 2011 Jan 1;300(1):20-9. doi: 10.1016/j.canlet.2010.08.017. Epub 2010 Sep 29.
- Hao S, Meng Q, Sun H, Li Y, Li Y, Gu L, Liu B, Zhang Y, Zhou H, Xu Z, Wang Y. The role of transketolase in human cancer progression and therapy. Biomed Pharmacother. 2022 Oct;154:113607. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113607. Epub 2022 Aug 26.
- Pinson A, Xing L, Namba T, Kalebic N, Peters J, Oegema CE, Traikov S, Reppe K, Riesenberg S, Maricic T, Derihaci R, Wimberger P, Paabo S, Huttner WB. Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science. 2022 Sep 9;377(6611):eabl6422. doi: 10.1126/science.abl6422. Epub 2022 Sep 9.
- Yang CM, Liu YZ, Liao JW, Hu ML. The in vitro and in vivo anti-metastatic efficacy of oxythiamine and the possible mechanisms of action. Clin Exp Metastasis. 2010 May;27(5):341-9. doi: 10.1007/s10585-010-9331-2. Epub 2010 May 7.
- Wang D, Rong H, Ma K, Peng J. Lactylation in tumor: mechanisms and therapeutic potentials. Front Immunol. 2025 Jun 16;16:1609596. doi: 10.3389/fimmu.2025.1609596. eCollection 2025.
- Tyl MD, Merengwa VU, Cristea IM. Infection-induced lysine lactylation enables herpesvirus immune evasion. Sci Adv. 2025 Jan 10;11(2):eads6215. doi: 10.1126/sciadv.ads6215. Epub 2025 Jan 8.
- Li Y, Yao CF, Xu FJ, Qu YY, Li JT, Lin Y, Cao ZL, Lin PC, Xu W, Zhao SM, Zhao JY. APC/CCDH1 synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycle progression. Nat Commun. 2019 Jun 7;10(1):2502. doi: 10.1038/s41467-019-10375-x.
- Kim HJ, Li Y, Zimmermann M, Lee Y, Lim HW, Leong Tan AS, Choi I, Ko Y, Lee S, Seo JJ, Seo M, Jeon HK, Cechetto J, Hoong Yam JK, Yang L, Sauer U, Jang S, Pethe K. Pharmacological perturbation of thiamine metabolism sensitizes Pseudomonas aeruginosa to multiple antibacterial agents. Cell Chem Biol. 2022 Aug 18;29(8):1317-1324.e5. doi: 10.1016/j.chembiol.2022.07.001. Epub 2022 Jul 27.
- Diaz-Moralli S, Aguilar E, Marin S, Coy JF, Dewerchin M, Antoniewicz MR, Meca-Cortes O, Notebaert L, Ghesquiere B, Eelen G, Thomson TM, Carmeliet P, Cascante M. A key role for transketolase-like 1 in tumor metabolic reprogramming. Oncotarget. 2016 Aug 9;7(32):51875-51897. doi: 10.18632/oncotarget.10429.
- Czerniecka M, Wiecko A, Tylicki A. Mechanism of the synergistic action of oxythiamine and ketoconazole against the yeast Malassezia pachydermatis. FEMS Yeast Res. 2026 Jan 5;26:foaf059. doi: 10.1093/femsyr/foaf059.
- Chen J, Huang Z, Chen Y, Tian H, Chai P, Shen Y, Yao Y, Xu S, Ge S, Jia R. Lactate and lactylation in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Feb 12;10(1):38. doi: 10.1038/s41392-024-02082-x.
- Chan XW, Wrenger C, Stahl K, Bergmann B, Winterberg M, Muller IB, Saliba KJ. Chemical and genetic validation of thiamine utilization as an antimalarial drug target. Nat Commun. 2013;4:2060. doi: 10.1038/ncomms3060.
- Boros LG, Puigjaner J, Cascante M, Lee WN, Brandes JL, Bassilian S, Yusuf FI, Williams RD, Muscarella P, Melvin WS, Schirmer WJ. Oxythiamine and dehydroepiandrosterone inhibit the nonoxidative synthesis of ribose and tumor cell proliferation. Cancer Res. 1997 Oct 1;57(19):4242-8.
- Bojkova D, Costa R, Reus P, Bechtel M, Jaboreck MC, Olmer R, Martin U, Ciesek S, Michaelis M, Cinatl J Jr. Targeting the Pentose Phosphate Pathway for SARS-CoV-2 Therapy. Metabolites. 2021 Oct 13;11(10):699. doi: 10.3390/metabo11100699.
- Beielstein AC, Izquierdo E, Blakemore S, Nickel N, Michalik M, Chawan S, Brinker R, Bartel HH, Vorholt D, Albert L, Nolte JL, Linke R, Costa Picossi CR, Saiz J, Picard F, Florin A, Meinel J, Buttner R, Diefenhardt P, Brahler S, Villasenor A, Winkels H, Hallek M, Kruger M, Barbas C, Pallasch CP. Macrophages are activated toward phagocytic lymphoma cell clearance by pentose phosphate pathway inhibition. Cell Rep Med. 2024 Dec 17;5(12):101830. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101830. Epub 2024 Nov 26.
- Zhu Y, Qiu Y, Zhang X. TKTL1 participated in malignant progression of cervical cancer cells via regulating AKT signal mediated PFKFB3 and thus regulating glycolysis. Cancer Cell Int. 2021 Dec 18;21(1):678. doi: 10.1186/s12935-021-02383-z.
- Liu MJ, Zhao Y, Li QT, Lei XY, He KY, Guo JR, Yang JY, Yan ZH, Wu DH, Zhang L, Jian YP, Xu ZX. HMGA1 promotes the progression of esophageal squamous cell carcinoma by elevating TKT-mediated upregulation of pentose phosphate pathway. Cell Death Dis. 2024 Jul 30;15(7):541. doi: 10.1038/s41419-024-06933-x.
- Jayachandran A, Lo PH, Chueh AC, Prithviraj P, Molania R, Davalos-Salas M, Anaka M, Walkiewicz M, Cebon J, Behren A. Transketolase-like 1 ectopic expression is associated with DNA hypomethylation and induces the Warburg effect in melanoma cells. BMC Cancer. 2016 Feb 22;16:134. doi: 10.1186/s12885-016-2185-5.
- Kramer CS, Zhang J, Baum RP. Extraordinary therapeutic effect of PSMA radioligand therapy in treatment-refractory progressive metastatic prostate cancer with the transketolase inhibitor benfo-oxythiamine as a radiosensitizer-A case report. Front Med (Lausanne). 2024 Oct 9;11:1462234. doi: 10.3389/fmed.2024.1462234. eCollection 2024.
- Mao YZ, Zhang JJ, You MQ, Wang H, Lin Y, Fang Y, Zhang HL, Qu YY, Zhou Q, Wang M, Li G, Guo ZF, Xu M, Liu J, Lin PC, Yuan YY, Kang Y, Zhao SM, Xu W. CDH1 Orchestrates Anabolic Events to Promote Cell Cycle Initiation. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec;12(47):e07584. doi: 10.1002/advs.202507584. Epub 2025 Sep 29.
- Xu IM, Lai RK, Lin SH, Tse AP, Chiu DK, Koh HY, Law CT, Wong CM, Cai Z, Wong CC, Ng IO. Transketolase counteracts oxidative stress to drive cancer development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Feb 9;113(6):E725-34. doi: 10.1073/pnas.1508779113. Epub 2016 Jan 25.
- Mitschke L, Parthier C, Schroder-Tittmann K, Coy J, Ludtke S, Tittmann K. The crystal structure of human transketolase and new insights into its mode of action. J Biol Chem. 2010 Oct 8;285(41):31559-70. doi: 10.1074/jbc.M110.149955. Epub 2010 Jul 28.
- Wang Q, Tang A, Zhuang Q, Xu H, Xu S, Zhang J, Wang Y, Li L, Chu S, Wang Y, Bai J, Li M, Zhang R. TKT drives renal cell carcinoma progression through metabolic reprogramming and synergistic interaction with PKM2. Cell Death Discov. 2025 Nov 18;11(1):537. doi: 10.1038/s41420-025-02837-7.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
1. března 2022
Primární dokončení (Aktuální)
21. listopadu 2022
Dokončení studie (Aktuální)
21. listopadu 2022
Termíny zápisu do studia
První předloženo
18. února 2026
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
26. února 2026
První zveřejněno (Aktuální)
5. března 2026
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
20. dubna 2026
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
27. března 2026
Naposledy ověřeno
1. března 2026
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
- SARS-CoV-2
- Zdraví dobrovolníci
- Bezpečnost
- Farmakokinetika
- COVID-19
- Fáze I
- Onkologie
- Solidní nádory
- Proléčivo
- Jedna vzestupná dávka (SAD)
- Vícenásobná vzestupná dávka (MAD)
- První v člověku (FIH)
- Metabolismus rakoviny
- Benfo-oxythiamin (B-OT)
- Oxythiamin
- Inhibitor transketolázy
- Antagonista thiaminu
- Metabolický inhibitor
- Metabolické cíle
- TKTL1
- Transketoláza
Další relevantní podmínky MeSH
- Neurologické projevy
- Nemoci nervového systému
- Infekce dýchacích cest
- Infekce
- RNA virové infekce
- Virová onemocnění
- Nemoci dýchacích cest
- Neurobehaviorální projevy
- Plicní onemocnění
- Pneumonie, virová
- Zápal plic
- Koronavirové infekce
- Infekce Coronaviridae
- Infekce Nidovirales
- Poruchy paměti
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Příznaky a symptomy
- COVID-19
- Novotvary
- Korsakoffův syndrom
Další identifikační čísla studie
- BV-01-101
- 2021-005616-60 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Popis plánu IPD
Data jednotlivých účastníků nebudou sdílena.
Všechny záznamy identifikující subjekt zůstanou důvěrné a nebudou zveřejněny.
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .