Sikkerhet, Tolerabilitet og Farmakokinetikk av Benfo-Oxythiamin (B-OT) hos Friske Frivillige (BOOST)
27. mars 2026 oppdatert av: Benfovir AG
Vurdering av sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk til Benfo-Oxythiamin (B-OT) hos friske frivillige – en åpen, fase I-studie
Målet med denne kliniske studien var å lære om sikkerheten og toleransen til en undersøkelsesmedisin kalt Benfo-oksytiamin (B-OT) hos friske mannlige frivillige. Forskerne studerer B-OT for å se om den kan brukes til å behandle infeksjonssykdommer og kreft. Denne studien så også på hvordan medisinen kommer inn i, beveger seg gjennom og forlater kroppen.
Hovedspørsmålene den forsøkte å besvare var:
- Er B-OT trygt for mennesker å ta?
- Hvilke medisinske problemer har deltakerne når de tar B-OT?
- Hvor mye av medisinen kommer inn i blodet?
Deltakerne:
- Tok B-OT-kapsler oralt enten én gang (enkeltdosegruppe) eller én gang daglig i 7 dager (multippeldosegruppe).
- Ble på klinikken i flere dager (4 til 8 netter) for nær overvåking.
- Ga blod- og urinprøver for laboratorietester;
- Gjennomgikk fysiske undersøkelser, hjerterytmesjekker (EKG) og vitale tegnsjekker (blodtrykk, hjertefrekvens, pustefrekvens og temperatur).
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
- Denne fase 1-studien ble opprinnelig designet og gjennomført i 2022 for å vurdere sikkerheten og farmakokinetikken til Benfo-Oxythiamin (B-OT) for potensiell behandling av SARS-CoV-2-infeksjon (COVID-19), som definert i studieprotokollen.
- B-OT retter seg mot Transketolase (TKT)/Transketolase-like 1 (TKTL1)-banen. Hemming av denne banen påvirker glukosemetabolismen, en mekanisme som er relevant for både viral replikasjon (som SARS-CoV-2) og tumorcellers proliferasjon (onkologi).
- Nåværende vitenskapelig kontekst (2026): Selv om studien ble gjennomført under en COVID-19-indikasjon, støtter sikkerhets- og PK-data som ble generert nå også utvikling innen onkologi. Nylig litteratur (>2022) har videre validert TKT/TKTL1 som et nøkkelmål f.eks. i kjemoterapiresistens og cellecykluskontroll. Denne nylige litteraturen fungerer som støttebevis for legemiddelets mål. Resultatene av denne kliniske fase I-studien er derfor også direkte relevante for fremtidige undersøkelser i kreftindikasjoner.
- Detaljert beskrivelse: Vitenskapelig rasjonale, virkningsmekanisme og preklinisk validering av Benfo-oxythiamin (B-OT)
- 1. Generell introduksjon og målbiologi Benfo-oxythiamin (B-OT) er et nytt, lipofilt S-benzoyl-O-monofosfat prodrug utviklet for å målrette fundamentale metabolske avhengigheter på tvers av flere sykdomstilstander. Det er viktig å understreke at alle påfølgende mekanismer er validert i in vitro og in vivo prekliniske modeller, noe som gir en robust biologisk basis for de potensielle observerte kliniske responsene på tvers av forskjellige indikasjoner. Ved administrasjon krysser B-OT cellemembraner og hydrolyseres raskt av ekto-alkaliske fosfataser og cytosoliske esteraser for å frigjøre thiaminantagonisten oxythiamin (OT). Intracellulært metaboliseres OT av thiaminpyrofosfokinas (TPK) til sin biologisk aktive form, oxythiaminpyrofosfat (OTP). OTP fungerer som en potens, kompetitiv inhibitor av thiamindifosfat (ThDP)-avhengige enzymer. Dens primære terapeutiske mål er Transketolase (TKT) og Transketolase-like 1 (TKTL1), som fungerer som kritiske "portvakter" i den ikke-oksidative grenen av pentosefosfatbanen (PPP). Ved å hemme disse enzymene, forstyrrer OTP tilførselen av Ribose-5-Fosfat (R5P) som trengs for nukleotidsyntese, Nikotinamid Adenin Dinukleotid Fosfat (NADPH) for redoksforsvar, og Acetyl-CoA for lipidsyntese, og kollapser den metabolske infrastrukturen som kreves for rask cellulær proliferasjon og patogenreplikasjon.
- 2. Vitenskapelig rasjonale i onkologi Den terapeutiske rasjonalen for å målrette TKT og TKTL1 i kreft adresserer cellecyklusdysregulering, metabolisk omprogrammering, immununngåelse og terapiresistens.
- Cellecykluskontroll og "metabolsk sensing": TKTL1 fungerer som en direkte regulator av cellecyklusen. TKTL1-TKT-heterodimeret genererer R5P, som binder direkte til TKTL1. Dette komplekset fungerer som en metabolsk sensor, rekrutterer SCF-β-TRCP ubiquitinligase-komplekset til cellecyklushemmeren CDH1, utløser dens proteasomal nedbrytning og lar cellen overgå fra G1 til S-fasen. Farmakologisk hemming av B-OT tømmer R5P, stabiliserer CDH1 og håndhever en dyp G1 cellecyklusarrest, som sensitiverer tumorceller for apoptose.
- Reversering av kjemoresistens og Warburg-effekten: TKT driver metabolsk resistens via en fysisk interaksjon med Pyruvatkinase M2 (PKM2), forhindrer dens tetramerisering og tvinger cellen inn i aerob glykolyse (Warburg-effekten). Dette gir ATP og laktat som er nødvendig for å skjerme tumoren fra DNA-skadende legemidler. TKT-hemming demonterer denne TKT-PKM2-interaksjonen, gjenoppretter mitokondriell OXPHOS, reduserer laktat og overvinner resistens mot agenser som cisplatin i nyrecellekarsinom. I tillegg inducerer standard genotoksiske terapier (f.eks. UVA-bestråling, Adriamycin) paradoksalt TKTL1 og Warburg-effekten som en overlevelsesmekanisme mot sult og oksidativ stress; hemming av denne banen frarøver tumorer denne ervervede resistensen.
- Nukleotidstress og DNA-reparasjonssvikt: Raskt delende celler krever en kontinuerlig tilførsel av R5P fra PPP for å syntetisere nukleotider for reparasjon av dobbelttrådede DNA-brudd. OT-behandling induserer alvorlig "nukleotidstress", svekker homolog rekombinasjon og ikke-homolog endesammenføyning, påvist ved akkumulering av DNA-skademarkøren γ-H2AX. Følgelig fungerer B-OT som en potent radiosensitizer og kemosensitizer i høyt aggressive tumorer.
- Lipidsult og epigenetisk forstyrrelse: TKTL1 utnytter en unik en-substrat-fosfoketolasereaksjon for å spalte xylulose-5-fosfat til glyseraldehyd-3-fosfat og Acetyl-CoA uten CO2-tap. Dette gir cytosolisk Acetyl-CoA essensiell for de novo lipidsyntese og histonacetylering, som driver nevrogenese og rask proliferasjon. Siden intracellulær Acetyl-CoA er den absolutte flaskehalsen for histonacetylering og vekstgenaktivering, sultfører hemming av TKTL1 kreftcellen for dette kritiske epigenetiske og strukturelle substratet.
- Vekstfaktoruavhengighet: Ektopisk TKTL1-uttrykk gjør tumorer resistente mot serumtrekk, omgår apoptotiske utløsere forårsaket av vekstfaktordeprivasjon. TKT/TKTL1-oppregulering lar kreft opprettholde redoks-homeostase (NADPH) og overleve uavhengig av hormonell signalering, og driver resistens mot endokrine terapier.
- Metastase og tumormikromiljøforsuring: Høyt TKTL1/TKT-uttrykk akselererer melkesyreproduksjon, og skaper et surt tumormikromiljø. Denne acidosen fremmer ekstracellulær matriksnedbrytning via dysregulering av matriksmetalloproteinaser (MMPer), og driver tumorinvasjon. OT-behandling nedregulerer AKT-medierte PFKFB3-signalering, undertrykker MMP-2 og MMP-9, og gjenoppretter vevshemmere av metalloproteinaser (TIMP-1 og TIMP-2), og hemmer betydelig metastatisk spredning in vitro og in vivo.
- Immunsuppresjon og makrofagpolarisering: Tumoravledet melkesyre lammer det lokale immunresponset, hemmer TNF-sekresjon, demper naturlige morderceller (NK) og T-celleimmunovervåkning, og induserer PD-L1-uttrykk på kreftceller. Å reversere denne acidosen reaktiverer systematisk NK-celler til å uttrykke IFN-gamma og kontrollere tumorer. Videre driver PPP-aktivitet i makrofager UDP-glukose-STAT1-IRG1-itakonat-kaskaden, polariserer dem til en immunsuppressiv M2-lignende fenotype. B-OT gjennom sitt metabolitt OT nedregulerer denne aksen, omprogrammerer makrofager mot en pro-inflammatorisk M1-lignende tilstand, øker IL-6 mens den reduserer IL-10, og forbedrer dramatisk antistoffavhengig cellulær fagocytose (ADCP) (Beielstein et al., 2024).
- Laktyleringsaksen i kreft: Laktat driver den epigenetiske "laktyleringen" av histon- og ikke-histonproteiner. Laktylering av DNA-reparasjonsproteinet MRE11 forbedrer homolog rekombinasjon, og fremmer kjemoresistens. Ved å stoppe TKT-drevet laktatproduksjon, kutter B-OT av substratet som kreves for laktylering, og demonterer disse epigenetiske forsvarssystemene.
- 3. Vitenskapelig rasjonale i virologi Virus opptrer som obligate intracellulære parasitter, helt avhengige av vertens metabolske maskineri. B-OT fungerer som en vertsrettet terapi, og målretter den spesifikke metabolske omprogrammeringen indusert av virusinfeksjoner.
- Forstyrrelse av virale forsyningslinjer: Viral infeksjon omdirigerer vertsglukose inn i PPP via TKT og TKTL1 for å møte ekstreme anabole krav. Dette tilfører ATP for montering, Ribose-5-Fosfat for viral RNA/DNA-genomsyntese, og Acetyl-CoA/NADPH for lipidsyntesen som trengs for å danne virale replikasjonskomplekser og hylstre. For eksempel krever denguevirus spesifikt denne Warburg-lignende glykolytiske fluksen for optimal replikasjon. Ved å hemme TKT/TKTL1, utløser B-OT en målrettet metabolsk felle, som forårsaker nukleotid- og lipidsult.
- Reversering av viral immununngåelse via laktylering: Virus kaprer glykolyse for å forårsake en infeksjonsindusert laktatøkning. Dette laktatet brukes til å laktyle vertens immun-sensor IFI16 ved lysin 90, og forhindrer den fra å rekruttere DNA-PK og undertrykke induksjonen av antivirale cytokiner som IFN-beta. Laktylering av histoner (f.eks. H3K18la) oppregulerer også HSPA6, en negativ regulator som blokkerer TRAF3/IKKε for å stenge ned interferonresponsen. Videre driver hyperlaktatemi makrofager inn i en M2-tilstand, svekker virusfjerning, og er klinisk korrelert med alvorlig dengue-dødelighet. Ved å redusere laktatproduksjonen, avslører B-OT viruset og opprettholder vertens medfødte antivirale interferonrespons.
- Vaskulær integritet: I dengue forårsaker virusindusert MMP-overproduksjon nedbrytning av endotelialt glykokalyx, som forårsaker plasma-lekkasje. Som tidligere nevnt, undertrykker B-OT gjennom sitt metabolitt OT MMPer og gjenoppretter TIMPer, og tilbyr en beskyttende effekt mot vaskulær permeabilitet.
- Validering i virale modeller: Prekliniske data bekrefter den antivirale kapasiteten til B-OT og OT. Farmakologisk thiaminmangel med OT økte resistensen mot Lansing-stammen av poliomyelitt hos mus. OT reversibelt hemmet veksten av psittacosis-virus i vevskultur og beskyttet celler mot cytopatiske effekter indusert av myxovirus, inkludert influensa og kusma. B-OT hemmet spesifikt SARS-CoV-2-replikasjon i humane celler på en konsentrasjonsavhengig måte, og viste synergi med glykolyschemmere.
- 4. Vitenskapelig rasjonale i mykologi Thiaminantivitaminer demonstrerer selektiv antimykotisk aktivitet. OT utøver potent, selektiv fungistatisk aktivitet mot Malassezia pachydermatis og andre Malassezia-arter (f.eks. M. restricta, M. globosa), sannsynligvis på grunn av deres unike celleveggstruktur og spesifikke thiaminavhengige enzymuttrykksprofiler. OT reduserer også proliferasjonen av gjær som Saccharomyces cerevisiae. Viktigere, OT virker synergistisk med standard antimykotika som ketokonazol, og senker betydelig den effektive konsentrasjonen som kreves for å fjerne soppstammer, og presenterer en levedyktig mulighet for kombinasjonsadjuvante terapier. Omvendt viste Candida albicans og standard dermatofytter/muggsopp resistens mot OT.
- 5. Vitenskapelig rasjonale i bakteriologi OT fungerer som en potent antimetabolitt mot multiresistente (MDR) bakteriestammer, spesielt Pseudomonas aeruginosa. OT hemmer ThDP-avhengige enzymer som pyruvatdehydrogenase, og forårsaker alvorlig metabolsk forstyrrelse. Det utviser lav minimal hemningskonsentrasjon (MIC50 ≈ 1.4 µM) i minimalt medium, og beholder aktivitet mot efflukspumpemutanter. OT sensitiverer P. aeruginosa for standard antibiotika (f.eks. tetracykliner) og ikke-antibiotika (f.eks. 5-fluorouracil), og demonstrerer dramatisk synergi og reduksjon av bakterielast i murin okulær infeksjonsmodeller. Dens evne til å demontere bakterielt sentralt karbonmetabolisme gir en sterk rasjonale for kombinasjon av antibakterielle strategier.
- 6. Vitenskapelig rasjonale i parasitologi Vitamin B1-biosyntese og utnyttelse er kritiske for parasittoverlevelse. OT målretter thiaminpyrofosfokinas (TPK) i Leishmania donovani, og kompetitivt hemmer konverteringen av thiamin til sin aktive kofaktorform. Dette svekker betydelig energiproduksjon og oksidativ stress-forsvar, og demonstrerer potent antiparasitisk aktivitet mot både intracellulære amastigoter og promastigoter uten makrofagtoksisitet. På samme måte er Plasmodium falciparum (malaria) avhengig av skavet thiamin; parasitter som overuttrykker TPK blir 1,700 ganger mer følsomme for OT, og bekrefter dødelig intracellulær bioaktivering. In vivo murinmodeller bekreftet at OT signifikant reduserer parasittemi og forlenger overlevelse.
- 7. Sikkerhets- og selektivitetsprofil Den brede terapeutiske anvendeligheten til B-OT er avhengig av en unik kinetisk selektivitet. Det humane TKT-enzymet binder sin fysiologiske kofaktor, thiamindifosfat (ThDP), med eksepsjonelt høy, kvasi-irreversibel affinitet via spesifikke rester (f.eks. Gln189) som låser kofaktoren inn i det aktive stedet. Følgelig kan den aktive B-OT-metabolitten OTP ikke forskyve ThDP fra eksisterende, stabile holo-enzymer funnet i friske vev. I stedet målretter og hemmer OTP foretrukket nysyntetiserte apo-enzymer. Fordi raskt prolifererende kreftceller og virusinfiserte celler har ekstremt høye rater av de novo proteinomsetning sammenlignet med hvileceller, blir de selektivt sultet og hemmet. Denne mekanismen sikrer friske celler, og gir et terapeutisk vindu.
- 8. Studiedesign og kohortprogresjon Denne først-på-menneske (FIH)-studien ble gjennomført på et enkelt senter og ble delt inn i to sekvensielle deler.
- Del 1: Enkelt stigende dose (SAD): I denne delen mottok forsøkspersoner en enkelt oral dose av B-OT. Kohorter: Opptil 5 kohorter var planlagt med eskalerende doser (starter på 0.5 mg). De to første kohortene inkluderte 3 forsøkspersoner hver; påfølgende kohorter inkluderte 6 forsøkspersoner hver. Vaktdosering: For å maksimere sikkerheten, startet hver kohort med en enkelt vaktdeltaker. De gjenværende forsøkspersonene i kohorten ble dosert først etter en sikkerhetsobservasjonsperiode på minst 48 timer for vaktdeltakeren. Innleggelse: Forsøkspersoner ble innlagt på klinisk enhet Dag -1 og utskrevet Dag 4 (72 timer etter dosering).
- Del 2: Multipl stigende dose (MAD): I denne delen mottok forsøkspersoner oral B-OT en gang daglig i 7 påfølgende dager. Kohorter: 4 kohorter var planlagt med eskalerende doser (starter på 1 mg). Hver kohort inkluderte 6 forsøkspersoner. Vaktdosering: I likhet med SAD-delen, startet hver kohort med en vaktdeltaker. De gjenværende forsøkspersonene ble dosert etter en sikkerhetsobservasjonsperiode på minst 72 timer for vaktdeltakeren. Innleggelse: Forsøkspersoner ble innlagt Dag -1 og innlagt gjennom Dag 8 (24 timer etter siste dose) for intensiv overvåkning.
- Doseeskalering og sikkerhetsgjennomgang: Doseeskalering mellom kohorter var ikke automatisk. Et Sikkerhetsgjennomgangsutvalg (SRC) bestående av hovedforskeren og sponsorrepresentanter gjennomgikk kumulativ sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetiske data fra gjeldende kohort før godkjenning av eskaleringsnivå til neste dose. Stopperegler var definert for både individuelle forsøkspersoner (f.eks. forekomst av legemiddelrelaterte alvorlige bivirkninger) og for hele kohorter (f.eks. hvis klinisk relevante tegn av lignende art oppstår i 2 eller flere forsøkspersoner i en gruppe).
- Farmakokinetiske og farmakodynamiske vurderinger: Serielle blodprøver ble samlet gjennom hele innleggelsesperiodene og ved oppfølgingsbesøk for å karakterisere farmakokinetisk profil av B-OT og dens metabolitt oxythiamin. I MAD-delen ble steady-state-parametere evaluert. Som en eksplorativ farmakodynamisk vurdering ble transketolaseaktivitet målt i erytrocytter (SAD-del) eller hvite blodceller (MAD-del) for å bestemme den biologiske effekten av legemiddelet på sitt målenzym.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
48
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Sofia, Bulgaria
- Diagnostics and Consultation Center (DCC) Convex EOOD
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Ja
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Signert og datert informert samtykkeerklæring.
- Deltakere som er i stand til å forstå studiens formål og risiko.
- Mannlige frivillige som er villige til å følge prevensjonskrav.
- Alder 18-60 år, inkludert.
- Friske deltakere, som fastsatt gjennom screeningvurderinger og hovedforskerens skjønn (fravær av aktiv/kronisk sykdom).
- Kroppsmasseindeks (BMI) på 18-30 kg/m² inkludert.
- Mannlige deltakere med kvinnelige partnere i fruktbar alder må være enige om å være avholdende eller bruke kondom pluss at partneren bruker en prevensjonsmetode.
Eksklusjonskriterier:
- Klinisk relevant historie med luftveis-, gastrointestinale, nyre-, lever-, hematologiske, lymfatiske, nevrologiske, kardiovaskulære, psykiatriske, muskelskjelett-, genitourinære, immunologiske, dermatologiske, endokrine eller bindevevsforstyrrelser.
- Fridericias korreksjonsfaktor for QT (QTcF) > 450 ms eller historie med QT-intervallforlengelse.
- Akutte gastrointestinale symptomer ved screening/opptak.
- Enhver abnorm laboratorieverdi av grad 2 eller høyere ansett som klinisk signifikant.
- Verdier ≥ 10 % over øvre normalgrense for ALT, AST, alkalisk fosfatase, kreatinin eller urea.
- Klinisk relevant kirurgisk historie.
- Historie med relevant legemiddeloverfølsomhet, alkoholisme eller rusmisbruk.
- Signifikant infeksjon eller kjent inflammatorisk prosess.
- Bruk av reseptbelagte/ikke-reseptbelagte legemidler innen 2 uker før opptak.
- Mottatt undersøkelseslegemiddel innen 30 dager før screening.
- Bruk av tobakk/nikotinprodukter innen 3 måneder før screening.
- Positiv alkohol- eller narkotikaprøve.
- Blodgivning innen 3 måneder før screening.
- Vaksinert med Covid-19-vaksine innen 2 uker før screening.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Annen
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: SAD Kohort 1
Deltakere mottar en enkelt oral dose på 0,5 mg Benfo-oxythiamin på dag 1
|
Benfo-oksytiamin (B-OT) er et oralt biodisponibelt prodrug av tiaminantagonisten oksytiamin, formulert som harde gelatinkapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) som inneholder pulver-i-kapsel. Ved inntak frigjør det oksytiamin for å hemme transketolaseenzymer. I den enkelte stigende dose (SAD)-delen administreres B-OT som en enkelt oral dose på dag 1. Dosenivåene er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dose (MAD)-delen administreres B-OT oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Dosenivåene er 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. Administrering skjer etter en nattesult på minst 10 timer med 240 mL vann.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: SAD Kohort 2
Deltakerne får en enkelt oral dose på 1 mg benfo-oksytiamin på dag 1
|
Benfo-oksytiamin (B-OT) er et oralt biodisponibelt prodrug av tiaminantagonisten oksytiamin, formulert som harde gelatinkapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) som inneholder pulver-i-kapsel. Ved inntak frigjør det oksytiamin for å hemme transketolaseenzymer. I den enkelte stigende dose (SAD)-delen administreres B-OT som en enkelt oral dose på dag 1. Dosenivåene er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dose (MAD)-delen administreres B-OT oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Dosenivåene er 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. Administrering skjer etter en nattesult på minst 10 timer med 240 mL vann.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: SAD-kohort 3
Deltakerne får en enkelt oral dose på 2 mg Benfo-oxythiamin på dag 1
|
Benfo-oksytiamin (B-OT) er et oralt biodisponibelt prodrug av tiaminantagonisten oksytiamin, formulert som harde gelatinkapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) som inneholder pulver-i-kapsel. Ved inntak frigjør det oksytiamin for å hemme transketolaseenzymer. I den enkelte stigende dose (SAD)-delen administreres B-OT som en enkelt oral dose på dag 1. Dosenivåene er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dose (MAD)-delen administreres B-OT oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Dosenivåene er 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. Administrering skjer etter en nattesult på minst 10 timer med 240 mL vann.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: SAD Kohort 4
Deltakerne får en enkelt oral dose på 3 mg Benfo-oksytiamin på dag 1
|
Benfo-oksytiamin (B-OT) er et oralt biodisponibelt prodrug av tiaminantagonisten oksytiamin, formulert som harde gelatinkapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) som inneholder pulver-i-kapsel. Ved inntak frigjør det oksytiamin for å hemme transketolaseenzymer. I den enkelte stigende dose (SAD)-delen administreres B-OT som en enkelt oral dose på dag 1. Dosenivåene er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dose (MAD)-delen administreres B-OT oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Dosenivåene er 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. Administrering skjer etter en nattesult på minst 10 timer med 240 mL vann.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: SAD Kohort 5
Deltakerne får en enkelt oral dose på 5 mg Benfo-oxythiamin på dag 1
|
Benfo-oksytiamin (B-OT) er et oralt biodisponibelt prodrug av tiaminantagonisten oksytiamin, formulert som harde gelatinkapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) som inneholder pulver-i-kapsel. Ved inntak frigjør det oksytiamin for å hemme transketolaseenzymer. I den enkelte stigende dose (SAD)-delen administreres B-OT som en enkelt oral dose på dag 1. Dosenivåene er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dose (MAD)-delen administreres B-OT oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Dosenivåene er 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. Administrering skjer etter en nattesult på minst 10 timer med 240 mL vann.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: MAD Gruppe 1
Deltakerne får 1 mg Benfo-oksytiamin oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager
|
Benfo-oksytiamin (B-OT) er et oralt biodisponibelt prodrug av tiaminantagonisten oksytiamin, formulert som harde gelatinkapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) som inneholder pulver-i-kapsel. Ved inntak frigjør det oksytiamin for å hemme transketolaseenzymer. I den enkelte stigende dose (SAD)-delen administreres B-OT som en enkelt oral dose på dag 1. Dosenivåene er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dose (MAD)-delen administreres B-OT oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Dosenivåene er 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. Administrering skjer etter en nattesult på minst 10 timer med 240 mL vann.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: MAD Gruppe 2
Deltakerne får 2 mg Benfo-oksytiamin oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager
|
Benfo-oksytiamin (B-OT) er et oralt biodisponibelt prodrug av tiaminantagonisten oksytiamin, formulert som harde gelatinkapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) som inneholder pulver-i-kapsel. Ved inntak frigjør det oksytiamin for å hemme transketolaseenzymer. I den enkelte stigende dose (SAD)-delen administreres B-OT som en enkelt oral dose på dag 1. Dosenivåene er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dose (MAD)-delen administreres B-OT oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Dosenivåene er 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. Administrering skjer etter en nattesult på minst 10 timer med 240 mL vann.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: MAD-gruppe 3
Deltakerne mottar 3 mg Benfo-oksytiamin oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager
|
Benfo-oksytiamin (B-OT) er et oralt biodisponibelt prodrug av tiaminantagonisten oksytiamin, formulert som harde gelatinkapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) som inneholder pulver-i-kapsel. Ved inntak frigjør det oksytiamin for å hemme transketolaseenzymer. I den enkelte stigende dose (SAD)-delen administreres B-OT som en enkelt oral dose på dag 1. Dosenivåene er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dose (MAD)-delen administreres B-OT oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Dosenivåene er 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. Administrering skjer etter en nattesult på minst 10 timer med 240 mL vann.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: MAD Gruppe 4
Deltakere mottar 5 mg Benfo-oksythiamin oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager
|
Benfo-oksytiamin (B-OT) er et oralt biodisponibelt prodrug av tiaminantagonisten oksytiamin, formulert som harde gelatinkapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) som inneholder pulver-i-kapsel. Ved inntak frigjør det oksytiamin for å hemme transketolaseenzymer. I den enkelte stigende dose (SAD)-delen administreres B-OT som en enkelt oral dose på dag 1. Dosenivåene er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dose (MAD)-delen administreres B-OT oralt en gang daglig i 7 påfølgende dager. Dosenivåene er 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. Administrering skjer etter en nattesult på minst 10 timer med 240 mL vann.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE-er)
Tidsramme: Fra informert samtykke gjennom dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (multippel stigende dose)
|
Vurdering av sikkerhet og tolerabilitet gjennom innsamling av behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE).
En TEAE er definert av tidspunktet: det er enhver bivirkning som oppstår, eller en eksisterende tilstand som forverres i alvorlighetsgrad, etter start av studiemedisinadministrasjon, uavhengig av intensitet.
Måleenhet: Antall deltakere.
|
Fra informert samtykke gjennom dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (multippel stigende dose)
|
|
Antall deltakere med alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: Fra informert samtykke gjennom dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
Vurdering av sikkerhet og tolerabilitet gjennom innsamling av alvorlige bivirkninger (SAE-er).
En SAE er definert av sine alvorlige kliniske konsekvenser: det er enhver hendelse som resulterer i død, er livstruende, krever innleggelse på sykehus, resulterer i varig funksjonshemming, eller krever medisinsk inngrep for å forhindre disse utfallene.
Måleenhet: Antall deltakere.
|
Fra informert samtykke gjennom dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
|
Antall deltakere med klinisk signifikante avvik i sikkerhetslaboratorieundersøkelser
Tidsramme: Utgangspunkt (dag -1) og opp til dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
Vurdering av antall deltakere som opplever klinisk signifikante avvikende endringer sammenlignet med utgangspunktet i hematologi, biokjemi, koagulering og urinanalyseparametere.
Måleenhet: Antall deltakere.
|
Utgangspunkt (dag -1) og opp til dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
|
Antall deltakere med klinisk signifikante unormalteter i vitale tegn
Tidsramme: Baseline (dag -1) og opp til dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
Evaluering av antall deltakere med klinisk signifikante unormale endringer sammenlignet med utgangspunktet i vitale tegn-målinger, inkludert systolisk og diastolisk blodtrykk, pulsrate, respirasjonsrate og kroppstemperatur.
Måleenhet: Antall deltakere.
|
Baseline (dag -1) og opp til dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
|
Antall deltakere med klinisk signifikante avvik i 12-leders elektrokardiogram (EKG)
Tidsramme: Utgangspunkt (dag 1 før dosering) og opp til dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (multippel stigende dose)
|
Evaluering av antall deltakere med klinisk signifikante unormale funn i 12-ledd EKG-målinger, inkludert PR-intervall, QRS-varighet, QT-intervall og QTcF (Fridericia-korreksjon) sammenlignet med utgangspunktet.
Måleenhet: Antall deltakere.
|
Utgangspunkt (dag 1 før dosering) og opp til dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (multippel stigende dose)
|
|
Antall deltakere med klinisk signifikante unormale funn ved fysisk undersøkelse
Tidsramme: Grunnlinje (screening) og opp til dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (multippel stigende dose)
|
Evaluering av antall deltakere med klinisk signifikante unormale funn oppdaget under fysiske kroppssystemvurderinger sammenlignet med baseline.
Måleenhet: Antall deltakere. |
Grunnlinje (screening) og opp til dag 8 (enkelt stigende dose) eller dag 14 (multippel stigende dose)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Enkelt stigende dose (SAD): Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av oksytiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dosering på dag 1
|
Maksimalt målt plasmakonsentrasjon (Cmax) av det aktive metabolitten Oxythiamin (OT) etter en enkelt oraldoseadministrering.
Måleenhet: ng/mL.
|
Før dosering og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dosering på dag 1
|
|
Enkelt stigende dose (SAD): Areal under kurven (AUC0-t) for oksythiamin
Tidsramme: Før dose og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dose på dag 1
|
Areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven fra tid null til den siste målbare konsentrasjonen (AUC0-t) for den aktive metabolitten Oksythiamin (OT) etter en enkelt oral dose.
Måleenhet: h*ng/mL.
|
Før dose og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dose på dag 1
|
|
Enkelt økende dose (SAD): Areal under kurven uendelig (AUC0-inf) av oksythiamin
Tidsramme: Før dose og ved flere tidspunkter opptil 168 timer etter dose på dag 1
|
Arealet under plasmakonsentrasjon-tid-kurven ekstrapolert til uendelig (AUC0-inf) for den aktive metabolitten Oksythiamin (OT) etter en enkelt oral dose.
Måleenhet: h*ng/mL. |
Før dose og ved flere tidspunkter opptil 168 timer etter dose på dag 1
|
|
Enkelt stigende dose (SAD): Terminal eliminering halveringstid (t1/2) av oksythiamin
Tidsramme: Pre-dose og på flere tidspunkter opp til 168 timer etter dosering på dag 1
|
Tilsynelatende terminal eliminasjonshalveringstid (t1/2) for den aktive metabolitten Oxythiamin (OT) etter en enkelt oral dose.
Måleenhet: timer.
|
Pre-dose og på flere tidspunkter opp til 168 timer etter dosering på dag 1
|
|
Enkelt stigende dose (SAD): Tilsynelatende kroppsklaring (CL/F) av oksythiamin
Tidsramme: Pre-dose og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dosering på dag 1
|
Tilsynelatende total kroppsrensing av den aktive metabolitten oksythiamin (OT) fra plasma etter enkel oralt administrering.
Måleenhet: L/h.
|
Pre-dose og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dosering på dag 1
|
|
Enkelt stigende dose (SAD): Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vz/F) for oksytiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dosering på dag 1
|
Tilsynelatende distribusjonsvolum av den aktive metabolitten Oxythiamin (OT) i terminalfasen etter enkel oral administrering.
Måleenhet: L.
|
Før dosering og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dosering på dag 1
|
|
Flere stigende doser (MAD) dag 1: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av oksythiamin
Tidsramme: Før dose og på flere tidspunkter opptil 12 timer etter dose på dag 1
|
Maksimal målt plasmakonsentrasjon (Cmax) av den aktive metabolitten oksythiamin (OT) etter første dose i flerdosedoseringsregimet.
Måleenhet: ng/mL. |
Før dose og på flere tidspunkter opptil 12 timer etter dose på dag 1
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 1: Areal Under Kurven (AUC0-tau) av Oksytiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter opptil 12 timer etter dosering på dag 1
|
Areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven under doseringsintervallet (AUC0-tau) for den aktive metabolitten Oksythiamin (OT) etter første dose.
Måleenhet: h*ng/mL.
|
Før dosering og på flere tidspunkter opptil 12 timer etter dosering på dag 1
|
|
Flere stigende doser (MAD) dag 7: Steady state maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax,ss) av oksythiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter opptil 24 timer etter dosering på dag 7
|
Maksimalt målt plasmakonsentrasjon av den aktive metabolitten Oxythiamin (OT) ved stabil tilstand etter flere daglige orale doser.
Måleenhet: ng/mL.
|
Før dosering og på flere tidspunkter opptil 24 timer etter dosering på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Stasjonær Minimum Plasmakonsentrasjon (Cmin,ss) av Oxythiamin
Tidsramme: Før dosering og ved flere tidspunkter opptil 24 timer etter dosering på dag 7
|
Minimum målte plasmakonsentrasjon av det aktive metabolitten Oxythiamin (OT) ved stabil tilstand etter flere daglige orale doser.
Måleenhet: ng/mL.
|
Før dosering og ved flere tidspunkter opptil 24 timer etter dosering på dag 7
|
|
Flere stigende doser (MAD) dag 7: Stabil tilstand gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon (Cav) av oksythiamin
Tidsramme: Før dose og på flere tidspunkter opptil 24 timer etter dose på dag 7
|
Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av den aktive metabolitten Oksytiamin (OT) over en doseringsintervall i stabil tilstand.
Måleenhet: ng/mL.
|
Før dose og på flere tidspunkter opptil 24 timer etter dose på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Area Under the Curve (AUCtau) for Oxythiamin
Tidsramme: Før dose og på flere tidspunkter opptil 24 timer etter dose på dag 7
|
Areal under plasmakonsentrasjon-tids-kurven i doseringsintervallet ved stabil tilstand (AUCtau) for den aktive metabolitten oksythiamin (OT).
Måleenhet: h*ng/mL. |
Før dose og på flere tidspunkter opptil 24 timer etter dose på dag 7
|
|
Flere stigende doser (MAD) dag 7: Areal under kurven uendelig (AUC0-inf) av oksythiamin
Tidsramme: Pre-dose på dag 7 og flere tidspunkt opptil 168 timer etter siste dose
|
Areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven ekstrapolert til uendelig (AUC0-inf) på dag 7 for den aktive metabolitten Oxythiamin (OT).
Måleenhet: h*ng/mL. |
Pre-dose på dag 7 og flere tidspunkt opptil 168 timer etter siste dose
|
|
Multipl Stigende Dosis (MAD) Dag 7: Terminal Eliminasjonshalveringstid (t1/2) av Oksythiamin
Tidsramme: Før dosering på dag 7 og flere tidspunkter opptil 168 timer etter siste dose
|
Tilsynelatende terminal eliminasjonshalveringstid (t1/2) for den aktive metabolitten oksythiamin (OT) etter siste multippel dose.
Måleenhet: timer. |
Før dosering på dag 7 og flere tidspunkter opptil 168 timer etter siste dose
|
|
Multippel stigende dose (MAD) dag 7: Tilsynelatende kroppsklarering i stabil tilstand (CLss/F) av oksythiamin
Tidsramme: Før dose og på flere tidspunkter opp til 24 timer etter dose på dag 7
|
Tilsynelatende total kroppsrensning av det aktive metabolitten oksythiamin (OT) fra plasma ved stabil tilstand.
Måleenhet: L/t.
|
Før dose og på flere tidspunkter opp til 24 timer etter dose på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Tilsynelatende distribusjonsvolum i likevektstilstand (Vss/F) for Oksythiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter inntil 24 timer etter dosering på dag 7
|
Tilsynelatende distribusjonsvolum for den aktive metabolitten Oxythiamin (OT) ved steady state.
Måleenhet: L.
|
Før dosering og på flere tidspunkter inntil 24 timer etter dosering på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Fluktasjon (Sving) av Oksythiamin
Tidsramme: Pre-dose og ved flere tidspunkter opptil 24 timer etter dose på dag 7
|
Graden av svingning for den aktive metabolitten Oxythiamin (OT) over ett doseringsintervall ved stabil tilstand, beregnet som kvotienten av maksimumskonsentrasjon minus minimumskonsentrasjon over minimumskonsentrasjon.
Måleenhet: %.
|
Pre-dose og ved flere tidspunkter opptil 24 timer etter dose på dag 7
|
|
Multipl økende dose (MAD): Akkumuleringsforhold for maksimumskonsentrasjon (Ra Cmax) av oksythiamin
Tidsramme: Dag 1 og Dag 7
|
Akkumuleringsforholdet til den aktive metabolitten oksythiamin (OT) basert på maksimal plasmakonsentrasjon, som sammenligner steady state-parametere med første dose-parametere.
Måleenhet: Forholdstall. |
Dag 1 og Dag 7
|
|
Multipl stigende dose (MAD): Akkumuleringsforhold for areal under kurven (Ra AUCtau) for oksythiamin
Tidsramme: Dag 1 og Dag 7
|
Akkumuleringsforhold for den aktive metabolitten Oxythiamin (OT) basert på området under kurven under doseringsintervallet, som sammenligner parametere i stabil tilstand med parametere for første dose.
Måleenhet: Forhold. |
Dag 1 og Dag 7
|
|
Enkelt stigende dose (SAD): Tid til maksimal konsentrasjon (Tmax) av oksythiamin
Tidsramme: Pre-dose og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dosering på dag 1
|
Tid for å nå den maksimale plasmakonsentrasjonen (tmax) av den aktive metabolitten oksytiamin (OT) etter en enkelt oral dose.
Måleenhet: timer.
|
Pre-dose og på flere tidspunkter opptil 168 timer etter dosering på dag 1
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 1: Tid til maksimal konsentrasjon (Tmax) av Oksythiamin
Tidsramme: Pre-dose og ved flere tidspunkter opptil 12 timer etter dosering på dag 1
|
Tid for å nå maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) av den aktive metabolitten Oksytiamin (OT) etter første dose.
Måleenhet: timer. |
Pre-dose og ved flere tidspunkter opptil 12 timer etter dosering på dag 1
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Stasjonær tilstand Tid til maksimal konsentrasjon (Tmax,ss) av Oksythiamin
Tidsramme: Før dose og på flere tidspunkter opp til 24 timer etter dose på dag 7
|
Tid for å nå maksimal plasmakonsentrasjon (tmax,ss) av den aktive metabolitten oksythiamin (OT) i stabil tilstand.
Måleenhet: timer.
|
Før dose og på flere tidspunkter opp til 24 timer etter dose på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) dag 7: Trough Concentration (Ctrough) av Oxythiamin
Tidsramme: Vurdert før dose på dag 2, 3, 4, 5, 6 og 7, dag 7 rapportert.
|
Plasmakonsentrasjon av den aktive metabolitten Oxythiamin (OT) målt umiddelbart før neste dose for å vurdere likevektstilstand.
Måleenhet: ng/mL.
|
Vurdert før dose på dag 2, 3, 4, 5, 6 og 7, dag 7 rapportert.
|
|
Flere stigende doser (MAD) dag 7: Topp-bunn-svingning (PTF) av oksytiamin
Tidsramme: Pre-dose og på flere tidspunkter opp til 24 timer etter dosering på dag 7
|
Prosentvis topp-til-bunn fluktuasjon av den aktive metabolitten Oxythiamin (OT) ved likevektstilstand, beregnet over et fullstendig doseringsintervall som differansen mellom maksimums- og minimumskonsentrasjon delt på gjennomsnittskonsentrasjonen.
Måleenhet: %.
|
Pre-dose og på flere tidspunkter opp til 24 timer etter dosering på dag 7
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Utforskende: Transketolase-aktivitet
Tidsramme: Før dose og flere tidspunkter opp til dag 8 (enkel stigende dose) eller dag 14 (multippel stigende dose)
|
Transketolase-aktivitet målt i erytrocytter (for Single Ascending Dose-delen) og hvite blodceller (for Multiple Ascending Dose-delen) for å evaluere farmakodynamikken til legemiddelet på dets mål-enzym.
Data rapportert som ikke analysert på grunn av problemer med assay-ytelsen.
Måleenhet: Ikke relevant (Data ikke analysert).
|
Før dose og flere tidspunkter opp til dag 8 (enkel stigende dose) eller dag 14 (multippel stigende dose)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, Liu W, Kim S, Lee S, Perez-Neut M, Ding J, Czyz D, Hu R, Ye Z, He M, Zheng YG, Shuman HA, Dai L, Ren B, Roeder RG, Becker L, Zhao Y. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019 Oct;574(7779):575-580. doi: 10.1038/s41586-019-1678-1. Epub 2019 Oct 23.
- Xie Y, Jiao L, Sun Q. Dengue virus and lipid metabolism: unravelling the interplay for future therapeutic approaches. Emerg Microbes Infect. 2025 Dec;14(1):2477647. doi: 10.1080/22221751.2025.2477647. Epub 2025 Apr 9.
- Wellen KE, Hatzivassiliou G, Sachdeva UM, Bui TV, Cross JR, Thompson CB. ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation. Science. 2009 May 22;324(5930):1076-80. doi: 10.1126/science.1164097.
- Wanka C, Steinbach JP, Rieger J. Tp53-induced glycolysis and apoptosis regulator (TIGAR) protects glioma cells from starvation-induced cell death by up-regulating respiration and improving cellular redox homeostasis. J Biol Chem. 2012 Sep 28;287(40):33436-46. doi: 10.1074/jbc.M112.384578. Epub 2012 Aug 10.
- Wang J, Peng M, Oyang L, Shen M, Li S, Jiang X, Ren Z, Peng Q, Xu X, Tan S, Xia L, Yang W, Li H, Wu N, Tang Y, Lin J, Liao Q, Han Y, Zhou Y. Mechanism and application of lactylation in cancers. Cell Biosci. 2025 Jun 4;15(1):76. doi: 10.1186/s13578-025-01415-9.
- Tylicki A, Lotowski Z, Siemieniuk M, Ratkiewicz A. Thiamine and selected thiamine antivitamins - biological activity and methods of synthesis. Biosci Rep. 2018 Jan 10;38(1):BSR20171148. doi: 10.1042/BSR20171148. Print 2018 Feb 28.
- Tylicki A, Lempicka A, Romaniuk-Demonchaux K, Czerniecki J, Dobrzyn P, Strumilo S. Effect of oxythiamin on growth rate, survival ability and pyruvate decarboxylase activity in Saccharomyces cerevisiae. J Basic Microbiol. 2003;43(6):522-9. doi: 10.1002/jobm.200310290.
- Tanawattanasuntorn T, Phungsom A, Muta K, Lokakaew J, Chotiwan N, Ketsawatsomkron P. Distinct roles of glycocalyx components in regulating endothelial functions in a perfused three-dimensional human endothelium-on-a-chip. Am J Physiol Cell Physiol. 2026 Jan 1;330(1):C129-C141. doi: 10.1152/ajpcell.00191.2025. Epub 2025 Nov 24.
- Siemieniuk M, Sosnowska K, Czerniecki J, Czyzewska U, Winnicka K, Tylicki A. Oxythiamine improves antifungal activity of ketoconazole evaluated in canine Malassezia pachydermatis strains. Vet Dermatol. 2018 Dec;29(6):476-e160. doi: 10.1111/vde.12688. Epub 2018 Sep 24.
- Siemieniuk M, Czyzewska U, Strumilo S, Tylicki A. Thiamine antivitamins--an opportunity of therapy of fungal infections caused by Malassezia pachydermatis and Candida albicans. Mycoses. 2016 Feb;59(2):108-16. doi: 10.1111/myc.12441. Epub 2015 Dec 22.
- Potzl J, Roser D, Bankel L, Homberg N, Geishauser A, Brenner CD, Weigand M, Rocken M, Mocikat R. Reversal of tumor acidosis by systemic buffering reactivates NK cells to express IFN-gamma and induces NK cell-dependent lymphoma control without other immunotherapies. Int J Cancer. 2017 May 1;140(9):2125-2133. doi: 10.1002/ijc.30646. Epub 2017 Feb 22.
- Pang Y, Zhou Y, Wang Y, Fang L, Xiao S. Lactate-lactylation-HSPA6 axis promotes PRRSV replication by impairing IFN-beta production. J Virol. 2024 Jan 23;98(1):e0167023. doi: 10.1128/jvi.01670-23. Epub 2023 Dec 13.
- MORGAN HR. Factors related to the growth of psittacosis virus (strain 6BC). IV. Certain amino acids, vitamins, and other substances. J Exp Med. 1954 May 1;99(5):451-60. doi: 10.1084/jem.99.5.451.
- Luplertlop N, Misse D, Bray D, Deleuze V, Gonzalez JP, Leardkamolkarn V, Yssel H, Veas F. Dengue-virus-infected dendritic cells trigger vascular leakage through metalloproteinase overproduction. EMBO Rep. 2006 Nov;7(11):1176-81. doi: 10.1038/sj.embor.7400814. Epub 2006 Oct 6.
- Kuo Y-P, Dai S-S, Lin E-J, Jane W-N, Tsai W-H, Tsai W-T, Imana ZN, Tung W-J, Su Y-S, Tien C-F, Yu C-Y, Chen C-H, Yu G-Y. Pathogenic dengue virus TW2015 strain infection triggers anaerobic glycolysis and enhances mortality in diabetic mice. J Virol. 2025 Dec 23;99(12):e0117725. doi: 10.1128/jvi.01177-25. Epub 2025 Nov 10.
- Ranjan Kumar R, Jain R, Akhtar S, Parveen N, Ghosh A, Sharma V, Singh S. Characterization of thiamine pyrophosphokinase of vitamin B1 biosynthetic pathway as a drug target of Leishmania donovani. J Biomol Struct Dyn. 2024 Jul;42(11):5669-5685. doi: 10.1080/07391102.2023.2227718. Epub 2023 Jun 23.
- Knopf P, Stowbur D, Hoffmann SHL, Hermann N, Maurer A, Bucher V, Poxleitner M, Tako B, Sonanini D, Krishnamachary B, Sinharay S, Fehrenbacher B, Gonzalez-Menendez I, Reckmann F, Bomze D, Flatz L, Kramer D, Schaller M, Forchhammer S, Bhujwalla ZM, Quintanilla-Martinez L, Schulze-Osthoff K, Pagel MD, Fransen MF, Rocken M, Martins AF, Pichler BJ, Ghoreschi K, Kneilling M. Acidosis-mediated increase in IFN-gamma-induced PD-L1 expression on cancer cells as an immune escape mechanism in solid tumors. Mol Cancer. 2023 Dec 15;22(1):207. doi: 10.1186/s12943-023-01900-0.
- Kamenisch Y, Baban TSA, Schuller W, von Thaler AK, Sinnberg T, Metzler G, Bauer J, Schittek B, Garbe C, Rocken M, Berneburg M. UVA-Irradiation Induces Melanoma Invasion via the Enhanced Warburg Effect. J Invest Dermatol. 2016 Sep;136(9):1866-1875. doi: 10.1016/j.jid.2016.02.815. Epub 2016 May 13.
- JONES JH, FOSTER C, HENLE W. Effect of oxythiamine on infection of mice with the Lansing strain of poliomyelitis virus. Proc Soc Exp Biol Med. 1948 Dec;69(3):454-8. doi: 10.3181/00379727-69-16754. No abstract available.
- Heaton NS, Perera R, Berger KL, Khadka S, Lacount DJ, Kuhn RJ, Randall G. Dengue virus nonstructural protein 3 redistributes fatty acid synthase to sites of viral replication and increases cellular fatty acid synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 5;107(40):17345-50. doi: 10.1073/pnas.1010811107. Epub 2010 Sep 20.
- Fontaine KA, Sanchez EL, Camarda R, Lagunoff M. Dengue virus induces and requires glycolysis for optimal replication. J Virol. 2015 Feb;89(4):2358-66. doi: 10.1128/JVI.02309-14. Epub 2014 Dec 10.
- Dietl K, Renner K, Dettmer K, Timischl B, Eberhart K, Dorn C, Hellerbrand C, Kastenberger M, Kunz-Schughart LA, Oefner PJ, Andreesen R, Gottfried E, Kreutz MP. Lactic acid and acidification inhibit TNF secretion and glycolysis of human monocytes. J Immunol. 2010 Feb 1;184(3):1200-9. doi: 10.4049/jimmunol.0902584. Epub 2009 Dec 21.
- Chen AN, Luo Y, Yang YH, Fu JT, Geng XM, Shi JP, Yang J. Lactylation, a Novel Metabolic Reprogramming Code: Current Status and Prospects. Front Immunol. 2021 Jun 10;12:688910. doi: 10.3389/fimmu.2021.688910. eCollection 2021.
- Cai L, Sutter BM, Li B, Tu BP. Acetyl-CoA induces cell growth and proliferation by promoting the acetylation of histones at growth genes. Mol Cell. 2011 May 20;42(4):426-37. doi: 10.1016/j.molcel.2011.05.004.
- Brand A, Singer K, Koehl GE, Kolitzus M, Schoenhammer G, Thiel A, Matos C, Bruss C, Klobuch S, Peter K, Kastenberger M, Bogdan C, Schleicher U, Mackensen A, Ullrich E, Fichtner-Feigl S, Kesselring R, Mack M, Ritter U, Schmid M, Blank C, Dettmer K, Oefner PJ, Hoffmann P, Walenta S, Geissler EK, Pouyssegur J, Villunger A, Steven A, Seliger B, Schreml S, Haferkamp S, Kohl E, Karrer S, Berneburg M, Herr W, Mueller-Klieser W, Renner K, Kreutz M. LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells. Cell Metab. 2016 Nov 8;24(5):657-671. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.011. Epub 2016 Sep 15.
- Baumann F, Leukel P, Doerfelt A, Beier CP, Dettmer K, Oefner PJ, Kastenberger M, Kreutz M, Nickl-Jockschat T, Bogdahn U, Bosserhoff AK, Hau P. Lactate promotes glioma migration by TGF-beta2-dependent regulation of matrix metalloproteinase-2. Neuro Oncol. 2009 Aug;11(4):368-80. doi: 10.1215/15228517-2008-106. Epub 2008 Nov 25.
- BADER JP, MORGAN HR. A comparison of cytopathology caused by myxoviruses. I. The relation of the infectious process to cytopathology. J Immunol. 1961 Jul;87:80-9. No abstract available.
- Allen CNS, Arjona SP, Santerre M, Sawaya BE. Hallmarks of Metabolic Reprogramming and Their Role in Viral Pathogenesis. Viruses. 2022 Mar 14;14(3):602. doi: 10.3390/v14030602.
- Hartmannsberger D, Mack B, Eggert C, Denzel S, Stepp H, Betz CS, Gires O. Transketolase-like protein 1 confers resistance to serum withdrawal in vitro. Cancer Lett. 2011 Jan 1;300(1):20-9. doi: 10.1016/j.canlet.2010.08.017. Epub 2010 Sep 29.
- Hao S, Meng Q, Sun H, Li Y, Li Y, Gu L, Liu B, Zhang Y, Zhou H, Xu Z, Wang Y. The role of transketolase in human cancer progression and therapy. Biomed Pharmacother. 2022 Oct;154:113607. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113607. Epub 2022 Aug 26.
- Pinson A, Xing L, Namba T, Kalebic N, Peters J, Oegema CE, Traikov S, Reppe K, Riesenberg S, Maricic T, Derihaci R, Wimberger P, Paabo S, Huttner WB. Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science. 2022 Sep 9;377(6611):eabl6422. doi: 10.1126/science.abl6422. Epub 2022 Sep 9.
- Yang CM, Liu YZ, Liao JW, Hu ML. The in vitro and in vivo anti-metastatic efficacy of oxythiamine and the possible mechanisms of action. Clin Exp Metastasis. 2010 May;27(5):341-9. doi: 10.1007/s10585-010-9331-2. Epub 2010 May 7.
- Wang D, Rong H, Ma K, Peng J. Lactylation in tumor: mechanisms and therapeutic potentials. Front Immunol. 2025 Jun 16;16:1609596. doi: 10.3389/fimmu.2025.1609596. eCollection 2025.
- Tyl MD, Merengwa VU, Cristea IM. Infection-induced lysine lactylation enables herpesvirus immune evasion. Sci Adv. 2025 Jan 10;11(2):eads6215. doi: 10.1126/sciadv.ads6215. Epub 2025 Jan 8.
- Li Y, Yao CF, Xu FJ, Qu YY, Li JT, Lin Y, Cao ZL, Lin PC, Xu W, Zhao SM, Zhao JY. APC/CCDH1 synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycle progression. Nat Commun. 2019 Jun 7;10(1):2502. doi: 10.1038/s41467-019-10375-x.
- Kim HJ, Li Y, Zimmermann M, Lee Y, Lim HW, Leong Tan AS, Choi I, Ko Y, Lee S, Seo JJ, Seo M, Jeon HK, Cechetto J, Hoong Yam JK, Yang L, Sauer U, Jang S, Pethe K. Pharmacological perturbation of thiamine metabolism sensitizes Pseudomonas aeruginosa to multiple antibacterial agents. Cell Chem Biol. 2022 Aug 18;29(8):1317-1324.e5. doi: 10.1016/j.chembiol.2022.07.001. Epub 2022 Jul 27.
- Diaz-Moralli S, Aguilar E, Marin S, Coy JF, Dewerchin M, Antoniewicz MR, Meca-Cortes O, Notebaert L, Ghesquiere B, Eelen G, Thomson TM, Carmeliet P, Cascante M. A key role for transketolase-like 1 in tumor metabolic reprogramming. Oncotarget. 2016 Aug 9;7(32):51875-51897. doi: 10.18632/oncotarget.10429.
- Czerniecka M, Wiecko A, Tylicki A. Mechanism of the synergistic action of oxythiamine and ketoconazole against the yeast Malassezia pachydermatis. FEMS Yeast Res. 2026 Jan 5;26:foaf059. doi: 10.1093/femsyr/foaf059.
- Chen J, Huang Z, Chen Y, Tian H, Chai P, Shen Y, Yao Y, Xu S, Ge S, Jia R. Lactate and lactylation in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Feb 12;10(1):38. doi: 10.1038/s41392-024-02082-x.
- Chan XW, Wrenger C, Stahl K, Bergmann B, Winterberg M, Muller IB, Saliba KJ. Chemical and genetic validation of thiamine utilization as an antimalarial drug target. Nat Commun. 2013;4:2060. doi: 10.1038/ncomms3060.
- Boros LG, Puigjaner J, Cascante M, Lee WN, Brandes JL, Bassilian S, Yusuf FI, Williams RD, Muscarella P, Melvin WS, Schirmer WJ. Oxythiamine and dehydroepiandrosterone inhibit the nonoxidative synthesis of ribose and tumor cell proliferation. Cancer Res. 1997 Oct 1;57(19):4242-8.
- Bojkova D, Costa R, Reus P, Bechtel M, Jaboreck MC, Olmer R, Martin U, Ciesek S, Michaelis M, Cinatl J Jr. Targeting the Pentose Phosphate Pathway for SARS-CoV-2 Therapy. Metabolites. 2021 Oct 13;11(10):699. doi: 10.3390/metabo11100699.
- Beielstein AC, Izquierdo E, Blakemore S, Nickel N, Michalik M, Chawan S, Brinker R, Bartel HH, Vorholt D, Albert L, Nolte JL, Linke R, Costa Picossi CR, Saiz J, Picard F, Florin A, Meinel J, Buttner R, Diefenhardt P, Brahler S, Villasenor A, Winkels H, Hallek M, Kruger M, Barbas C, Pallasch CP. Macrophages are activated toward phagocytic lymphoma cell clearance by pentose phosphate pathway inhibition. Cell Rep Med. 2024 Dec 17;5(12):101830. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101830. Epub 2024 Nov 26.
- Zhu Y, Qiu Y, Zhang X. TKTL1 participated in malignant progression of cervical cancer cells via regulating AKT signal mediated PFKFB3 and thus regulating glycolysis. Cancer Cell Int. 2021 Dec 18;21(1):678. doi: 10.1186/s12935-021-02383-z.
- Liu MJ, Zhao Y, Li QT, Lei XY, He KY, Guo JR, Yang JY, Yan ZH, Wu DH, Zhang L, Jian YP, Xu ZX. HMGA1 promotes the progression of esophageal squamous cell carcinoma by elevating TKT-mediated upregulation of pentose phosphate pathway. Cell Death Dis. 2024 Jul 30;15(7):541. doi: 10.1038/s41419-024-06933-x.
- Jayachandran A, Lo PH, Chueh AC, Prithviraj P, Molania R, Davalos-Salas M, Anaka M, Walkiewicz M, Cebon J, Behren A. Transketolase-like 1 ectopic expression is associated with DNA hypomethylation and induces the Warburg effect in melanoma cells. BMC Cancer. 2016 Feb 22;16:134. doi: 10.1186/s12885-016-2185-5.
- Kramer CS, Zhang J, Baum RP. Extraordinary therapeutic effect of PSMA radioligand therapy in treatment-refractory progressive metastatic prostate cancer with the transketolase inhibitor benfo-oxythiamine as a radiosensitizer-A case report. Front Med (Lausanne). 2024 Oct 9;11:1462234. doi: 10.3389/fmed.2024.1462234. eCollection 2024.
- Mao YZ, Zhang JJ, You MQ, Wang H, Lin Y, Fang Y, Zhang HL, Qu YY, Zhou Q, Wang M, Li G, Guo ZF, Xu M, Liu J, Lin PC, Yuan YY, Kang Y, Zhao SM, Xu W. CDH1 Orchestrates Anabolic Events to Promote Cell Cycle Initiation. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec;12(47):e07584. doi: 10.1002/advs.202507584. Epub 2025 Sep 29.
- Xu IM, Lai RK, Lin SH, Tse AP, Chiu DK, Koh HY, Law CT, Wong CM, Cai Z, Wong CC, Ng IO. Transketolase counteracts oxidative stress to drive cancer development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Feb 9;113(6):E725-34. doi: 10.1073/pnas.1508779113. Epub 2016 Jan 25.
- Mitschke L, Parthier C, Schroder-Tittmann K, Coy J, Ludtke S, Tittmann K. The crystal structure of human transketolase and new insights into its mode of action. J Biol Chem. 2010 Oct 8;285(41):31559-70. doi: 10.1074/jbc.M110.149955. Epub 2010 Jul 28.
- Wang Q, Tang A, Zhuang Q, Xu H, Xu S, Zhang J, Wang Y, Li L, Chu S, Wang Y, Bai J, Li M, Zhang R. TKT drives renal cell carcinoma progression through metabolic reprogramming and synergistic interaction with PKM2. Cell Death Discov. 2025 Nov 18;11(1):537. doi: 10.1038/s41420-025-02837-7.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
1. mars 2022
Primær fullføring (Faktiske)
21. november 2022
Studiet fullført (Faktiske)
21. november 2022
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
18. februar 2026
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
26. februar 2026
Først lagt ut (Faktiske)
5. mars 2026
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
20. april 2026
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
27. mars 2026
Sist bekreftet
1. mars 2026
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
- SARS-CoV-2
- Friske frivillige
- Sikkerhet
- Farmakokinetikk
- Covid-19
- Fase I
- Onkologi
- Solide svulster
- Prodrug
- Enkel stigende dose (SAD)
- Multiple Ascending Dose (MAD)
- Først i mennesket (FIH)
- Kreftmetabolisme
- Benfo-oksytiamin (B-OT)
- Oxythiamin
- Transketolase-hemmer
- Tiaminantagonist
- Metabolsk inhibitor
- Metabolske mål
- TKTL1
- Transketolase
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Nevrologiske manifestasjoner
- Sykdommer i nervesystemet
- Luftveisinfeksjoner
- Infeksjoner
- RNA-virusinfeksjoner
- Virussykdommer
- Sykdommer i luftveiene
- Nevroatferdsmanifestasjoner
- Lungesykdommer
- Lungebetennelse, viral
- Lungebetennelse
- Coronavirus-infeksjoner
- Coronaviridae-infeksjoner
- Nidovirales infeksjoner
- Minneforstyrrelser
- Patologiske tilstander, tegn og symptomer
- Tegn og symptomer
- Covid-19
- Neoplasmer
- Korsakoff syndrom
Andre studie-ID-numre
- BV-01-101
- 2021-005616-60 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
NEI
IPD-planbeskrivelse
Individuelle deltakerdata vil ikke deles.
Alle oppføringer som identifiserer deltakeren vil holdes konfidensielle og vil ikke bli gjort offentlig tilgjengelige.
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .