Безопасность, переносимость и фармакокинетика Бенфо-Окситиамина (B-OT) у здоровых добровольцев (BOOST)
27 марта 2026 г. обновлено: Benfovir AG
Оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики Бенфо-окситиамина (B-OT) у здоровых добровольцев - открытое исследование I фазы
Целью этого клинического исследования было изучение безопасности и переносимости исследуемого препарата под названием Бенфо-окситиамин (Б-ОТ) у здоровых добровольцев мужского пола. Исследователи изучают Б-ОТ, чтобы выяснить, можно ли его использовать для лечения инфекционных заболеваний и рака. Это исследование также изучало, как препарат попадает в организм, перемещается по нему и выводится из него.
Основные вопросы, на которые оно было направлено:
- Безопасен ли Б-ОТ для приема человеком?
- Какие медицинские проблемы возникают у участников при приеме Б-ОТ?
- Какое количество препарата попадает в кровь?
Участники:
- Принимали капсулы Б-ОТ перорально однократно (группа однократной дозы) или один раз в день в течение 7 дней (группа многократной дозы).
- Находились в клинике в течение нескольких дней (от 4 до 8 ночей) для тщательного наблюдения.
- Сдавали образцы крови и мочи для лабораторных анализов;
- Проходили физикальные обследования, проверки сердечного ритма (ЭКГ) и проверки жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура).
Обзор исследования
Подробное описание
- Это исследование фазы 1 было изначально разработано и проведено в 2022 году для оценки безопасности и фармакокинетики Бенфо-окситиамина (B-OT) для потенциального лечения инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19), как определено в протоколе исследования.
- B-OT нацелен на путь транскетолазы (TKT)/транскетолазы-подобного 1 (TKTL1). Ингибирование этого пути влияет на метаболизм глюкозы — механизм, имеющий отношение как к репликации вирусов (например, SARS-CoV-2), так и к пролиферации опухолевых клеток (онкология).
- Текущий научный контекст (2026): Хотя исследование проводилось по показанию COVID-19, полученные данные по безопасности и фармакокинетике теперь также поддерживают разработку в области онкологии. Современная литература (>2022 года) дополнительно подтвердила TKT/TKTL1 как ключевую мишень, например, в устойчивости к химиотерапии и контроле клеточного цикла. Эта недавняя литература служит подтверждающим доказательством для мишени препарата. Таким образом, результаты этого клинического исследования фазы I также имеют прямое отношение к будущим исследованиям в онкологических показаниях.
- Подробное описание: Научное обоснование, механизм действия и доклиническая валидация Бенфо-окситиамина (B-OT)
- 1. Общее введение и биология мишени Бенфо-окситиамин (B-OT) — это новый липофильный S-бензоил-O-монофосфатный пролекарство, разработанный для воздействия на фундаментальные метаболические зависимости при множественных патологических состояниях. Важно подчеркнуть, что все последующие механизмы подтверждены в доклинических моделях in vitro и in vivo, что обеспечивает надежную биологическую основу для потенциальных наблюдаемых клинических ответов при различных показаниях. После введения B-OT проходит через клеточные мембраны и быстро гидролизуется экто-щелочными фосфатазами и цитозольными эстеразами с высвобождением антагониста тиамина — окситиамина (OT). Внутриклеточно OT метаболизируется тиаминпирофосфокиназой (TPK) в свою биологически активную форму — окситиамин пирофосфат (OTP). OTP действует как мощный конкурентный ингибитор ферментов, зависимых от тиаминдифосфата (ThDP). Его основные терапевтические мишени — транскетолаза (TKT) и транскетолаза-подобный 1 (TKTL1), которые служат критическими "привратниками" в неокислительной ветви пентозофосфатного пути (PPP). Ингибируя эти ферменты, OTP нарушает поставку рибозо-5-фосфата (R5P), необходимого для синтеза нуклеотидов, никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH) для редокс-защиты и ацетил-КоА для биосинтеза липидов, разрушая метаболическую инфраструктуру, необходимую для быстрой клеточной пролиферации и репликации патогенов.
- 2. Научное обоснование в онкологии Терапевтическое обоснование нацеливания на TKT и TKTL1 при раке затрагивает дисрегуляцию клеточного цикла, метаболическое репрограммирование, уклонение от иммунитета и устойчивость к терапии.
- Контроль клеточного цикла и "метаболическое зондирование": TKTL1 действует как прямой регулятор клеточного цикла. Гетеродимер TKTL1-TKT генерирует R5P, который связывается непосредственно с TKTL1. Этот комплекс действует как метаболический сенсор, рекрутируя убиквитинлигазный комплекс SCF-β-TRCP к ингибитору клеточного цикла CDH1, запуская его протеасомную деградацию и позволяя клетке перейти из фазы G1 в S-фазу. Фармакологическое ингибирование с помощью B-OT истощает запасы R5P, стабилизируя CDH1 и вызывая глубокую остановку клеточного цикла в фазе G1, что сенсибилизирует опухолевые клетки к апоптозу.
- Преодоление химиорезистентности и эффекта Варбурга: TKT опосредует метаболическую резистентность посредством физического взаимодействия с пируваткиназой M2 (PKM2), предотвращая её тетрамеризацию и заставляя клетку переходить на аэробный гликолиз (эффект Варбурга). Это обеспечивает АТФ и лактат, необходимые для защиты опухоли от ДНК-повреждающих препаратов. Ингибирование TKT разрушает это взаимодействие TKT-PKM2, восстанавливая митохондриальное окислительное фосфорилирование (OXPHOS), снижая уровень лактата и преодолевая устойчивость к таким агентам, как цисплатин, при почечно-клеточной карциноме. Кроме того, стандартные генотоксические терапии (например, облучение UVA, адриамицин) парадоксальным образом индуцируют TKTL1 и эффект Варбурга как механизм выживания против голодания и окислительного стресса; ингибирование этого пути лишает опухоли этой приобретенной резистентности.
- Нуклеотидный стресс и нарушение репарации ДНК: Быстро делящимся клеткам требуется постоянный приток R5P из PPP для синтеза нуклеотидов, необходимых для репарации двунитевых разрывов ДНК. Лечение OT вызывает тяжелый "нуклеотидный стресс", нарушая гомологичную рекомбинацию и негомологичное соединение концов, что подтверждается накоплением маркера повреждения ДНК γ-H2AX. Следовательно, B-OT служит мощным радиосенсибилизатором и химиосенсибилизатором в высокоагрессивных опухолях.
- Липидное голодание и эпигенетическое нарушение: TKTL1 использует уникальную односубстратную реакцию фосфокетолазы для расщепления ксилулозо-5-фосфата на глицеральдегид-3-фосфат и ацетил-КоА без потери CO2. Это обеспечивает цитозольный ацетил-КоА, необходимый для de novo синтеза липидов и ацетилирования гистонов, что стимулирует нейрогенез и быструю пролиферацию. Поскольку внутриклеточный ацетил-КоА является абсолютным узким местом для ацетилирования гистонов и активации генов роста, ингибирование TKTL1 лишает раковую клетку этого критического эпигенетического и структурного субстрата.
- Независимость от факторов роста: Эктопическая экспрессия TKTL1 делает опухоли устойчивыми к удалению сыворотки, обходя апоптотические триггеры, вызванные депривацией факторов роста. Повышение регуляции TKT/TKTL1 позволяет раковым клеткам поддерживать редокс-гомеостаз (NADPH) и выживать независимо от гормональной сигнализации, что ведет к резистентности к эндокринным терапиям.
- Метастазирование и закисление микроокружения опухоли: Высокая экспрессия TKTL1/TKT ускоряет выработку молочной кислоты, создавая кислую микросреду опухоли. Этот ацидоз способствует деградации внеклеточного матрикса через дисрегуляцию матриксных металлопротеиназ (MMP), стимулируя инвазию опухоли. Лечение OT снижает регуляцию AKT-опосредованной сигнализации PFKFB3, подавляет MMP-2 и MMP-9 и восстанавливает тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP-1 и TIMP-2), значительно ингибируя метастатическую диссеминацию in vitro и in vivo.
- Иммуносупрессия и поляризация макрофагов: Опухолевый лактат парализует местный иммунный ответ, ингибируя секрецию TNF, ослабляя иммунный надзор естественных киллеров (NK) и T-клеток и индуцируя экспрессию PD-L1 на раковых клетках. Обращение этого ацидоза системно реактивирует NK-клетки для экспрессии IFN-гамма и контроля опухолей. Кроме того, активность PPP в макрофагах питает каскад UDP-глюкоза-STAT1-IRG1-итаконат, поляризуя их в иммуносупрессивный M2-подобный фенотип. B-OT через свой метаболит OT снижает регуляцию этой оси, репрограммируя макрофаги в сторону провоспалительного M1-подобного состояния, усиливая IL-6 при одновременном снижении IL-10 и значительно усиливая антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) (Beielstein et al., 2024).
- Ось лактилирования при раке: Лактат стимулирует эпигенетическое "лактилирование" гистоновых и негистоновых белков. Лактилирование белка репарации ДНК MRE11 усиливает гомологичную рекомбинацию, способствуя химиорезистентности. Останавливая выработку лактата, стимулируемую TKT, B-OT лишает субстрата, необходимого для лактилирования, разрушая эти эпигенетические защиты.
- 3. Научное обоснование в вирусологии Вирусы действуют как облигатные внутриклеточные паразиты, полностью зависящие от метаболического аппарата хозяина. B-OT действует как терапия, направленная на хозяина, нацеливаясь на специфическое метаболическое репрограммирование, индуцированное вирусными инфекциями.
- Нарушение вирусных линий снабжения: Вирусная инфекция перенаправляет глюкозу хозяина в PPP через TKT и TKTL1 для удовлетворения экстремальных анаболических потребностей. Это обеспечивает АТФ для сборки, рибозо-5-фосфат для синтеза вирусной РНК/ДНК генома и ацетил-КоА/NADPH для биосинтеза липидов, необходимых для формирования вирусных репликационных комплексов и оболочек. Например, вирусы денге специально требуют этого Варбург-подобного гликолитического потока для оптимальной репликации. Ингибируя TKT/TKTL1, B-OT запускает направленную метаболическую ловушку, вызывая нуклеотидное и липидное голодание.
- Преодоление вирусного уклонения от иммунитета через лактилирование: Вирусы захватывают гликолиз, вызывая всплеск лактата, индуцированный инфекцией. Этот лактат используется для лактилирования иммунного сенсора хозяина IFI16 по лизину 90, что предотвращает его рекрутирование ДНК-ПК и подавляет индукцию противовирусных цитокинов, таких как IFN-бета. Лактилирование гистонов (например, H3K18la) также повышает регуляцию HSPA6, негативного регулятора, который блокирует TRAF3/IKKε, чтобы отключить интерфероновый ответ. Кроме того, гиперлактатемия переводит макрофаги в M2-состояние, ухудшая клиренс вируса, и клинически коррелирует со смертностью от тяжелой лихорадки денге. Снижая выработку лактата, B-OT разоблачает вирус и поддерживает врожденный противовирусный интерфероновый ответ хозяина.
- Целостность сосудов: При денге вирус-индуцированная гиперпродукция MMP разрушает эндотелиальный гликокаликс, вызывая утечку плазмы. Как отмечалось ранее, B-OT через свой метаболит OT подавляет MMP и восстанавливает TIMP, оказывая защитный эффект против сосудистой проницаемости.
- Валидация в вирусных моделях: Доклинические данные подтверждают противовирусную способность B-OT и OT. Фармакологический дефицит тиамина с OT повышал устойчивость к штамму Лансинг полиомиелита у мышей. OT обратимо ингибировал рост вируса пситтакоза в культуре тканей и защищал клетки от цитопатических эффектов, индуцированных миксовирусами, включая грипп и эпидемический паротит. B-OT специфически ингибировал репликацию SARS-CoV-2 в клетках человека в концентрационно-зависимой манере, демонстрируя синергизм с ингибиторами гликолиза.
- 4. Научное обоснование в микологии Антивитамины тиамина демонстрируют селективную противогрибковую активность. OT проявляет мощную селективную фунгистатическую активность против Malassezia pachydermatis и других видов Malassezia (например, M. restricta, M. globosa), вероятно, из-за их уникальной структуры клеточной стенки и специфических профилей экспрессии тиамин-зависимых ферментов. OT также снижает пролиферацию дрожжей, таких как Saccharomyces cerevisiae. Важно, что OT действует синергично со стандартными противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, значительно снижая эффективную концентрацию, необходимую для элиминации грибковых штаммов, что представляет собой жизнеспособный путь для комбинированных адъювантных терапий. Напротив, Candida albicans и стандартные дерматофиты/плесени показали устойчивость к OT.
- 5. Научное обоснование в бактериологии OT функционирует как мощный антиметаболит против мультирезистентных (MDR) бактериальных штаммов, в частности Pseudomonas aeruginosa. OT ингибирует ThDP-зависимые ферменты, такие как пируватдегидрогеназа, вызывая серьезное метаболическое нарушение. Он демонстрирует низкую минимальную ингибирующую концентрацию (MIC50 ≈ 1.4 мкМ) в минимальной среде, сохраняя активность против мутантов с эффлюкс-насосами. OT сенсибилизирует P. aeruginosa к стандартным антибиотикам (например, тетрациклинам) и неантибиотикам (например, 5-фторурацилу), демонстрируя выраженный синергизм и снижение нагрузки в моделях глазной инфекции у мышей. Его способность разрушать центральный углеродный метаболизм бактерий дает веское обоснование для комбинирования антибактериальных стратегий.
- 6. Научное обоснование в паразитологии Биосинтез и утилизация витамина B1 критически важны для выживания паразитов. OT нацеливается на тиаминпирофосфокиназу (TPK) в Leishmania donovani, конкурентно ингибируя превращение тиамина в его активную кофакторную форму. Это значительно ухудшает выработку энергии и защиту от окислительного стресса, демонстрируя мощную антипаразитарную активность как против внутриклеточных амастигот, так и промастигот без цитотоксичности для макрофагов. Аналогично, Plasmodium falciparum (малярия) зависит от утилизируемого тиамина; паразиты, сверхэкспрессирующие TPK, становятся в 1700 раз более чувствительными к OT, что подтверждает летальное внутриклеточное биоактивирование. Модели на мышах in vivo подтвердили, что OT значительно снижает паразитемию и продлевает выживаемость.
- 7. Профиль безопасности и селективности Широкая терапевтическая применимость B-OT основана на уникальной кинетической селективности. Фермент человеческой TKT связывает свой физиологический кофактор, тиаминдифосфат (ThDP), с исключительно высоким, квазинеобратимым сродством через специфические остатки (например, Gln189), которые фиксируют кофактор в активном центре. Следовательно, активный метаболит B-OT, OTP, не может вытеснить ThDP из уже существующих, стабильных голоферментов, обнаруженных в здоровых тканях. Вместо этого OTP предпочтительно нацеливается и ингибирует вновь синтезированные апоферменты. Поскольку быстро пролиферирующие раковые клетки и вирус-инфицированные клетки имеют чрезвычайно высокие скорости обновления de novo белка по сравнению с покоящимися клетками, они избирательно подвергаются голоданию и ингибированию. Этот механизм защищает здоровые клетки, обеспечивая терапевтическое окно.
- 8. Дизайн исследования и прогрессирование когорт Это исследование "Первое на людях" (FIH) проводилось в одном центре и было разделено на две последовательные части.
- Часть 1: Однократная возрастающая доза (SAD): В этой части субъекты получали однократную пероральную дозу B-OT. Когорты: Планировалось до 5 когорт с возрастающими дозами (начиная с 0.5 мг). Первые две когорты включали по 3 субъекта каждая; последующие когорты включали по 6 субъектов каждая. Сентинельное дозирование: Для максимальной безопасности каждая когорта начиналась с одного сентинельного субъекта. Остальные субъекты в когорте дозировались только после периода наблюдения за безопасностью не менее 48 часов для сентинельного субъекта. Изоляция: Субъекты поступали в клиническое отделение в День -1 и выписывались в День 4 (через 72 часа после введения дозы).
- Часть 2: Многократная возрастающая доза (MAD): В этой части субъекты получали пероральный B-OT один раз в день в течение 7 последовательных дней. Когорты: Планировалось 4 когорты с возрастающими дозами (начиная с 1 мг). Каждая когорта включала 6 субъектов. Сентинельное дозирование: Аналогично части SAD, каждая когорта начиналась с сентинельного субъекта. Остальные субъекты дозировались после периода наблюдения за безопасностью не менее 72 часов для сентинельного субъекта. Изоляция: Субъекты поступали в День -1 и находились в изоляции до Дня 8 (через 24 часа после последней дозы) для интенсивного мониторинга.
- Возрастание дозы и обзор безопасности: Возрастание дозы между когортами не было автоматическим. Комитет по обзору безопасности (SRC), состоящий из главного исследователя и представителей спонсора, рассматривал совокупные данные по безопасности, переносимости и фармакокинетике из текущей когорты перед утверждением перехода на следующий уровень дозы. Правила остановки были определены как для отдельных субъектов (например, возникновение связанных с препаратом серьезных нежелательных явлений), так и для целых когорт (например, если клинически значимые признаки сходного характера возникают у 2 или более субъектов в группе).
- Фармакокинетические и фармакодинамические оценки: Серийные образцы крови собирались в течение периодов изоляции и на контрольных визитах для характеристики фармакокинетического профиля B-OT и его метаболита окситиамина. В части MAD оценивались параметры устойчивого состояния. В качестве исследовательской фармакодинамической оценки активность транскетолазы измерялась в эритроцитах (часть SAD) или лейкоцитах (часть MAD) для определения биологического эффекта препарата на его фермент-мишень.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
48
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Sofia, Болгария
- Diagnostics and Consultation Center (DCC) Convex EOOD
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Да
Описание
Критерии включения:
- Подписанная и датированная форма информированного согласия.
- Участники, способные понять цели и риски исследования.
- Мужчины-добровольцы, готовые соблюдать требования контрацепции.
- Возраст от 18 до 60 лет включительно.
- Здоровые участники, как определено скрининговыми оценками и решением главного исследователя (отсутствие активного/хронического заболевания).
- Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м² включительно.
- Мужчины-участники с женщинами-партнерами детородного возраста должны согласиться на воздержание или использование мужского презерватива плюс использование партнером метода контрацепции.
Критерии исключения:
- Клинически значимый анамнез респираторных, желудочно-кишечных, почечных, печеночных, гематологических, лимфатических, неврологических, сердечно-сосудистых, психиатрических, костно-мышечных, мочеполовых, иммунологических, дерматологических, эндокринных заболеваний или заболеваний соединительной ткани.
- Корригированный по Фредериции интервал QT (QTcF) > 450 мс или анамнез удлинения интервала QT.
- Острые желудочно-кишечные симптомы при скрининге/госпитализации.
- Любое аномальное лабораторное значение 2 степени или выше, считающееся клинически значимым.
- Значения ≥ 10% выше верхней границы нормы для АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, креатинина или мочевины.
- Клинически значимый хирургический анамнез.
- Анамнез лекарственной гиперчувствительности, алкоголизма или злоупотребления наркотиками.
- Значительная инфекция или известный воспалительный процесс.
- Прием рецептурных/безрецептурных лекарств в течение 2 недель до госпитализации.
- Получение исследуемого препарата в течение 30 дней до скрининга.
- Использование табачных/никотиновых продуктов в течение 3 месяцев до скрининга.
- Положительный тест на алкоголь или наркотики.
- Сдача крови в течение 3 месяцев до скрининга.
- Вакцинация против Covid-19 в течение 2 недель до скрининга.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Другой
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта 1 САР
Участники получают однократную пероральную дозу 0,5 мг Бенфо-окситиамина в День 1
|
Бенфо-окситиамин (B-OT) представляет собой перорально биодоступное пролекарство антагониста тиамина окситиамина, выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул (дозировкой 0,5 мг или 3 мг), содержащих порошок в капсуле. При приеме внутрь он высвобождает окситиамин для ингибирования ферментов транскетолазы. В части исследования с однократным возрастающим дозированием (SAD) B-OT вводится однократно перорально в 1-й день. Уровни доз составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В части исследования с многократным возрастающим дозированием (MAD) B-OT вводится перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней. Уровни доз составляют 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Прием осуществляется после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов с 240 мл воды.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта 2 по САР
Участники получают однократную пероральную дозу 1 мг Бенфо-окситиамина в День 1
|
Бенфо-окситиамин (B-OT) представляет собой перорально биодоступное пролекарство антагониста тиамина окситиамина, выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул (дозировкой 0,5 мг или 3 мг), содержащих порошок в капсуле. При приеме внутрь он высвобождает окситиамин для ингибирования ферментов транскетолазы. В части исследования с однократным возрастающим дозированием (SAD) B-OT вводится однократно перорально в 1-й день. Уровни доз составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В части исследования с многократным возрастающим дозированием (MAD) B-OT вводится перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней. Уровни доз составляют 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Прием осуществляется после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов с 240 мл воды.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: SAD Когорта 3
Участники получают однократную пероральную дозу 2 мг Бенфо-окситиамина в День 1
|
Бенфо-окситиамин (B-OT) представляет собой перорально биодоступное пролекарство антагониста тиамина окситиамина, выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул (дозировкой 0,5 мг или 3 мг), содержащих порошок в капсуле. При приеме внутрь он высвобождает окситиамин для ингибирования ферментов транскетолазы. В части исследования с однократным возрастающим дозированием (SAD) B-OT вводится однократно перорально в 1-й день. Уровни доз составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В части исследования с многократным возрастающим дозированием (MAD) B-OT вводится перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней. Уровни доз составляют 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Прием осуществляется после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов с 240 мл воды.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта 4 САР
Участники получают однократную пероральную дозу 3 мг Бенфо-окситиамина в 1-й день
|
Бенфо-окситиамин (B-OT) представляет собой перорально биодоступное пролекарство антагониста тиамина окситиамина, выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул (дозировкой 0,5 мг или 3 мг), содержащих порошок в капсуле. При приеме внутрь он высвобождает окситиамин для ингибирования ферментов транскетолазы. В части исследования с однократным возрастающим дозированием (SAD) B-OT вводится однократно перорально в 1-й день. Уровни доз составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В части исследования с многократным возрастающим дозированием (MAD) B-OT вводится перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней. Уровни доз составляют 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Прием осуществляется после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов с 240 мл воды.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта SAD 5
Участники получают однократную пероральную дозу 5 мг Бенфо-окситиамина в 1-й день
|
Бенфо-окситиамин (B-OT) представляет собой перорально биодоступное пролекарство антагониста тиамина окситиамина, выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул (дозировкой 0,5 мг или 3 мг), содержащих порошок в капсуле. При приеме внутрь он высвобождает окситиамин для ингибирования ферментов транскетолазы. В части исследования с однократным возрастающим дозированием (SAD) B-OT вводится однократно перорально в 1-й день. Уровни доз составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В части исследования с многократным возрастающим дозированием (MAD) B-OT вводится перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней. Уровни доз составляют 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Прием осуществляется после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов с 240 мл воды.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа MAD 1
Участники получают 1 мг бенфо-окситиамина перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней
|
Бенфо-окситиамин (B-OT) представляет собой перорально биодоступное пролекарство антагониста тиамина окситиамина, выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул (дозировкой 0,5 мг или 3 мг), содержащих порошок в капсуле. При приеме внутрь он высвобождает окситиамин для ингибирования ферментов транскетолазы. В части исследования с однократным возрастающим дозированием (SAD) B-OT вводится однократно перорально в 1-й день. Уровни доз составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В части исследования с многократным возрастающим дозированием (MAD) B-OT вводится перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней. Уровни доз составляют 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Прием осуществляется после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов с 240 мл воды.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа MAD 2
Участники получают 2 мг Бенфо-окситиамина перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней
|
Бенфо-окситиамин (B-OT) представляет собой перорально биодоступное пролекарство антагониста тиамина окситиамина, выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул (дозировкой 0,5 мг или 3 мг), содержащих порошок в капсуле. При приеме внутрь он высвобождает окситиамин для ингибирования ферментов транскетолазы. В части исследования с однократным возрастающим дозированием (SAD) B-OT вводится однократно перорально в 1-й день. Уровни доз составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В части исследования с многократным возрастающим дозированием (MAD) B-OT вводится перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней. Уровни доз составляют 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Прием осуществляется после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов с 240 мл воды.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: MAD Группа 3
Участники получают 3 мг бенфо-окситиамина перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней
|
Бенфо-окситиамин (B-OT) представляет собой перорально биодоступное пролекарство антагониста тиамина окситиамина, выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул (дозировкой 0,5 мг или 3 мг), содержащих порошок в капсуле. При приеме внутрь он высвобождает окситиамин для ингибирования ферментов транскетолазы. В части исследования с однократным возрастающим дозированием (SAD) B-OT вводится однократно перорально в 1-й день. Уровни доз составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В части исследования с многократным возрастающим дозированием (MAD) B-OT вводится перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней. Уровни доз составляют 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Прием осуществляется после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов с 240 мл воды.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа MAD 4
Участники получают 5 мг бенфо-окситиамина перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней
|
Бенфо-окситиамин (B-OT) представляет собой перорально биодоступное пролекарство антагониста тиамина окситиамина, выпускаемое в виде твердых желатиновых капсул (дозировкой 0,5 мг или 3 мг), содержащих порошок в капсуле. При приеме внутрь он высвобождает окситиамин для ингибирования ферментов транскетолазы. В части исследования с однократным возрастающим дозированием (SAD) B-OT вводится однократно перорально в 1-й день. Уровни доз составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В части исследования с многократным возрастающим дозированием (MAD) B-OT вводится перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней. Уровни доз составляют 1 мг, 2 мг, 3 мг и 5 мг. Прием осуществляется после ночного голодания продолжительностью не менее 10 часов с 240 мл воды.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения (НЯНФЛ)
Временное ограничение: От информированного согласия до 8 дня (однократная возрастающая доза) или до 14 дня (многократная возрастающая доза)
|
Оценка безопасности и переносимости путем сбора нежелательных явлений, связанных с лечением (НЯЛ).
НЯЛ определяется по времени возникновения: это любое нежелательное явление, которое возникает или уже существующее состояние, которое ухудшается по степени тяжести после начала введения исследуемого препарата, независимо от его интенсивности.
Единица измерения: Количество участников.
|
От информированного согласия до 8 дня (однократная возрастающая доза) или до 14 дня (многократная возрастающая доза)
|
|
Количество участников с серьёзными нежелательными явлениями (СНЯ)
Временное ограничение: От информированного согласия до Дня 8 (однократное возрастание дозы) или Дня 14 (многократное возрастание дозы)
|
Оценка безопасности и переносимости путем сбора серьёзных нежелательных явлений (СНЯ).
СНЯ определяется по своим тяжёлым клиническим последствиям: это любое событие, которое приводит к смерти, угрожает жизни, требует госпитализации, приводит к стойкой утрате трудоспособности или требует медицинского вмешательства для предотвращения этих исходов.
Единица измерения: Количество участников.
|
От информированного согласия до Дня 8 (однократное возрастание дозы) или Дня 14 (многократное возрастание дозы)
|
|
Количество участников с клинически значимыми отклонениями в лабораторных оценках безопасности
Временное ограничение: Базовый уровень (День -1) и до Дня 8 (однократное возрастание дозы) или Дня 14 (многократное возрастание дозы)
|
Оценка количества участников с клинически значимыми патологическими изменениями по сравнению с исходными показателями в параметрах гематологии, биохимии, коагуляции и анализа мочи.
Единица измерения: количество участников.
|
Базовый уровень (День -1) и до Дня 8 (однократное возрастание дозы) или Дня 14 (многократное возрастание дозы)
|
|
Число участников с клинически значимыми отклонениями показателей жизненно важных функций
Временное ограничение: Базовый уровень (День -1) и до Дня 8 (однократная возрастающая доза) или Дня 14 (многократная возрастающая доза)
|
Оценка количества участников с клинически значимыми отклонениями по сравнению с исходным уровнем в показателях жизненно важных функций, включая систолическое и диастолическое артериальное давление, частоту пульса, частоту дыхания и температуру тела.
Единица измерения: количество участников.
|
Базовый уровень (День -1) и до Дня 8 (однократная возрастающая доза) или Дня 14 (многократная возрастающая доза)
|
|
Количество участников с клинически значимыми отклонениями в 12-канальной электрокардиограмме (ЭКГ)
Временное ограничение: Исходный уровень (День 1 до приема дозы) и до Дня 8 (Однократное возрастание дозы) или Дня 14 (Многократное возрастание дозы)
|
Оценка количества участников с клинически значимыми патологическими изменениями при измерениях 12-канальной ЭКГ, включая интервал PR, продолжительность QRS, интервал QT и QTcF (коррекция по Фридеричио) по сравнению с исходным уровнем.
Единица измерения: количество участников.
|
Исходный уровень (День 1 до приема дозы) и до Дня 8 (Однократное возрастание дозы) или Дня 14 (Многократное возрастание дозы)
|
|
Количество участников с клинически значимыми патологическими результатами физикального обследования
Временное ограничение: Исходный уровень (скрининг) и до 8 дня (однократная возрастающая доза) или до 14 дня (многократная возрастающая доза)
|
Оценка количества участников с клинически значимыми патологическими находками, выявленными в ходе обследования систем организма, по сравнению с исходным уровнем.
Единица измерения: Количество участников.
|
Исходный уровень (скрининг) и до 8 дня (однократная возрастающая доза) или до 14 дня (многократная возрастающая доза)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Однократная возрастающая доза (SAD): Максимальная концентрация окситиамина в плазме (Cmax)
Временное ограничение: До приема и в нескольких временных точках до 168 часов после приема в День 1
|
Максимальная измеренная концентрация в плазме (Cmax) активного метаболита Окситиамина (OT) после однократного перорального введения.
Единица измерения: нг/мл.
|
До приема и в нескольких временных точках до 168 часов после приема в День 1
|
|
Однократная возрастающая доза (SAD): Площадь под кривой (AUC0-t) Окситиамина
Временное ограничение: До приема дозы и в несколько моментов времени до 168 часов после приема дозы в День 1
|
Площадь под кривой «концентрация-время» в плазме крови от нулевого времени до последней измеряемой концентрации (AUC0-t) для активного метаболита Окситиамина (ОТ) после однократного перорального приема.
Единица измерения: ч*нг/мл. |
До приема дозы и в несколько моментов времени до 168 часов после приема дозы в День 1
|
|
Однократная возрастающая доза (ОВД): Площадь под кривой до бесконечности (AUC0-∞) окситиамина
Временное ограничение: До введения дозы и в нескольких временных точках до 168 часов после введения дозы в День 1
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, экстраполированная до бесконечности (AUC0-∞) для активного метаболита Окситиамин (OT) после однократного перорального приема.
Единица измерения: ч*нг/мл.
|
До введения дозы и в нескольких временных точках до 168 часов после введения дозы в День 1
|
|
Однократная возрастающая доза (SAD): Период полувыведения (t1/2) Окситиамина
Временное ограничение: До введения дозы и в несколько временных точек до 168 часов после введения дозы в День 1
|
Видимый период полувыведения (t1/2) активного метаболита Окситиамина (OT) после однократного перорального приема.
Единица измерения: часы. |
До введения дозы и в несколько временных точек до 168 часов после введения дозы в День 1
|
|
Однократное повышение дозы (SAD): Кажущийся клиренс организма (CL/F) Окситиамина
Временное ограничение: До приема дозы и в несколько моментов времени в течение 168 часов после приема дозы в День 1
|
Кажущийся общий клиренс активного метаболита Окситиамина (OT) из плазмы после однократного перорального введения.
Единица измерения: л/ч.
|
До приема дозы и в несколько моментов времени в течение 168 часов после приема дозы в День 1
|
|
Однократное возрастание дозы (SAD): Кажущийся объем распределения (Vz/F) Окситиамина
Временное ограничение: До введения и в нескольких временных точках до 168 часов после введения в День 1
|
Кажущийся объем распределения активного метаболита Окситиамина (OT) в терминальной фазе после однократного перорального введения.
Единица измерения: л.
|
До введения и в нескольких временных точках до 168 часов после введения в День 1
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD) День 1: Максимальная концентрация в плазме (Cmax) Окситиамина
Временное ограничение: До приема дозы и в несколько моментов времени в течение 12 часов после приема дозы в День 1
|
Максимальная измеренная концентрация в плазме (Cmax) активного метаболита Окситиамина (OT) после первой дозы многократного режима дозирования.
Единица измерения: нг/мл. |
До приема дозы и в несколько моментов времени в течение 12 часов после приема дозы в День 1
|
|
День 1 исследования множественных возрастающих доз (MAD): Площадь под кривой (AUC0-tau) окситиамина
Временное ограничение: Перед дозировкой и в несколько временных точек до 12 часов после дозировки в День 1
|
Площадь под кривой "концентрация-время" в плазме в течение интервала дозирования (AUC0-tau) для активного метаболита Окситиамина (OT) после введения первой дозы.
Единица измерения: ч*нг/мл. |
Перед дозировкой и в несколько временных точек до 12 часов после дозировки в День 1
|
|
Множественные возрастающие дозы (MAD) День 7: Стационарная максимальная концентрация в плазме (Cmax,ss) Окситиамина
Временное ограничение: До введения и в нескольких временных точках в течение 24 часов после введения в день 7
|
Максимальная измеренная концентрация активного метаболита Окситиамина (ОТ) в плазме в стационарном состоянии после многократных ежедневных пероральных доз.
Единица измерения: нг/мл.
|
До введения и в нескольких временных точках в течение 24 часов после введения в день 7
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD) День 7: Минимальная равновесная концентрация в плазме (Cmin,ss) окситиамина
Временное ограничение: До введения дозы и в нескольких временных точках в течение 24 часов после введения дозы на 7-й день
|
Минимальная измеренная концентрация активного метаболита Окситиамина (ОТ) в плазме крови в равновесном состоянии после многократных ежедневных пероральных доз.
Единица измерения: нг/мл.
|
До введения дозы и в нескольких временных точках в течение 24 часов после введения дозы на 7-й день
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD) День 7: Стационарная средняя концентрация в плазме (Cav) окситиамина
Временное ограничение: До введения дозы и в нескольких временных точках до 24 часов после введения дозы на 7-й день
|
Средняя концентрация активного метаболита Окситиамина (ОТ) в плазме в течение интервала дозирования в стационарном состоянии.
Единица измерения: нг/мл. |
До введения дозы и в нескольких временных точках до 24 часов после введения дозы на 7-й день
|
|
Множественные возрастающие дозы (MAD) День 7: Стационарная площадь под кривой (AUCtau) Окситиамина
Временное ограничение: До приема дозы и в нескольких временных точках до 24 часов после приема дозы в День 7
|
Площадь под кривой "концентрация в плазме – время" в интервале дозирования в стационарном состоянии (AUCtau) для активного метаболита Окситиамина (OT).
Единица измерения: ч*нг/мл. |
До приема дозы и в нескольких временных точках до 24 часов после приема дозы в День 7
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD) День 7: Площадь под кривой бесконечности (AUC0-∞) Окситиамина
Временное ограничение: Перед приемом дозы в день 7 и в несколько временных точек вплоть до 168 часов после последней дозы
|
Площадь под кривой «концентрация в плазме — время», экстраполированная до бесконечности (AUC0-∞) на 7-й день для активного метаболита окситиамина (OT).
Единица измерения: ч*нг/мл. |
Перед приемом дозы в день 7 и в несколько временных точек вплоть до 168 часов после последней дозы
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD) День 7: Период полувыведения (t1/2) Окситиамина
Временное ограничение: Предварительная доза на 7-й день и несколько временных точек до 168 часов после последней дозы
|
Видимый период полувыведения (t1/2) активного метаболита Окситиамина (ОТ) после последнего многократного приема дозы.
Единица измерения: часы. |
Предварительная доза на 7-й день и несколько временных точек до 168 часов после последней дозы
|
|
Множественные возрастающие дозы (MAD) День 7: Кажущийся клиренс организма в состоянии равновесия (CLss/F) Окситиамина
Временное ограничение: До приема дозы и в несколько моментов времени в течение 24 часов после приема дозы на 7-й день
|
Видимая общая клиренс активного метаболита Окситиамина (ОТ) из плазмы в стационарном состоянии.
Единица измерения: л/ч.
|
До приема дозы и в несколько моментов времени в течение 24 часов после приема дозы на 7-й день
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD) День 7: Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) Окситиамина
Временное ограничение: До приема дозы и в несколько временных точек до 24 часов после приема дозы в 7-й день
|
Видимый объем распределения активного метаболита Окситиамина (ОТ) в равновесном состоянии.
Единица измерения: л.
|
До приема дозы и в несколько временных точек до 24 часов после приема дозы в 7-й день
|
|
Неделя 7 исследования множественных возрастающих доз (MAD): флуктуация (колебание) окситиамина в установившемся состоянии
Временное ограничение: : До приема дозы и в нескольких временных точках до 24 часов после приема дозы на 7-й день
|
Степень колебания активного метаболита Окситиамина (OT) в течение одного интервала дозирования в установившемся режиме, рассчитанная как частное от разности максимальной и минимальной концентрации к минимальной концентрации.
Единица измерения: %. |
: До приема дозы и в нескольких временных точках до 24 часов после приема дозы на 7-й день
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD): Коэффициент накопления максимальной концентрации (Ra Cmax) Окситиамина
Временное ограничение: День 1 и День 7
|
Коэффициент накопления активного метаболита Окситиамина (OT) на основе максимальной концентрации в плазме, сравнивая параметры установившегося состояния с параметрами первой дозы.
Единица измерения: Коэффициент.
|
День 1 и День 7
|
|
Исследование множественных возрастающих доз (MAD): Коэффициент накопления площади под кривой (Ra AUCtau) для Окситиамина
Временное ограничение: День 1 и День 7
|
Коэффициент накопления активного метаболита Окситиамина (ОТ), основанный на площади под кривой в течение интервала дозирования, при сравнении параметров установившегося состояния с параметрами первой дозы.
Единица измерения: Коэффициент.
|
День 1 и День 7
|
|
Однократная возрастающая доза (SAD): Время достижения максимальной концентрации (Tmax) Окситиамина
Временное ограничение: До приема дозы и в нескольких временных точках до 168 часов после приема дозы в День 1
|
Время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) активного метаболита Окситиамина (OT) после однократного перорального приема.
Единица измерения: часы.
|
До приема дозы и в нескольких временных точках до 168 часов после приема дозы в День 1
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD) День 1: Время достижения максимальной концентрации (Tmax) окситиамина
Временное ограничение: До приема и в несколько моментов времени до 12 часов после приема в День 1
|
Время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) активного метаболита Окситиамина (OT) после приема первой дозы.
Единица измерения: часы.
|
До приема и в несколько моментов времени до 12 часов после приема в День 1
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD) День 7: Время достижения максимальной концентрации в равновесном состоянии (Tmax,ss) Окситиамина
Временное ограничение: До приема и в несколько моментов времени в течение 24 часов после приема на 7-й день
|
Время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax,ss) активного метаболита Окситиамина (OT) в состоянии равновесия.
Единица измерения: часы.
|
До приема и в несколько моментов времени в течение 24 часов после приема на 7-й день
|
|
Множественные возрастающие дозы (MAD) День 7: Минимальная концентрация (Cmin) окситиамина
Временное ограничение: Оценка проводилась перед введением дозы на 2, 3, 4, 5, 6 и 7 день, данные за 7 день представлены.
|
Концентрация активного метаболита Окситиамина (OT) в плазме, измеренная непосредственно перед следующей дозой для оценки стабильного состояния.
Единица измерения: нг/мл.
|
Оценка проводилась перед введением дозы на 2, 3, 4, 5, 6 и 7 день, данные за 7 день представлены.
|
|
Множественная возрастающая доза (MAD) День 7: Пик-впадина флуктуации (PTF) окситиамина
Временное ограничение: До приема и в несколько временных точек до 24 часов после приема в День 7
|
Процент колебаний пик-впадина активного метаболита Окситиамина (ОТ) в установившемся состоянии, рассчитанный за полный интервал дозирования как разница между максимальной и минимальной концентрацией, деленная на среднюю концентрацию.
Единица измерения: %.
|
До приема и в несколько временных точек до 24 часов после приема в День 7
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Исследовательский: Активность Транскетолазы
Временное ограничение: До приема дозы и в нескольких временных точках до 8-го дня (однократное возрастание дозы) или 14-го дня (многократное возрастание дозы)
|
Активность транскетолазы измерялась в эритроцитах (для части с однократным возрастающим введением) и в лейкоцитах (для части с многократным возрастающим введением) для оценки фармакодинамики препарата на его фермент-мишень.
Данные зарегистрированы как не проанализированные из-за проблем с выполнением анализа.
Единица измерения: Не применимо (Данные не анализировались).
|
До приема дозы и в нескольких временных точках до 8-го дня (однократное возрастание дозы) или 14-го дня (многократное возрастание дозы)
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, Liu W, Kim S, Lee S, Perez-Neut M, Ding J, Czyz D, Hu R, Ye Z, He M, Zheng YG, Shuman HA, Dai L, Ren B, Roeder RG, Becker L, Zhao Y. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019 Oct;574(7779):575-580. doi: 10.1038/s41586-019-1678-1. Epub 2019 Oct 23.
- Xie Y, Jiao L, Sun Q. Dengue virus and lipid metabolism: unravelling the interplay for future therapeutic approaches. Emerg Microbes Infect. 2025 Dec;14(1):2477647. doi: 10.1080/22221751.2025.2477647. Epub 2025 Apr 9.
- Wellen KE, Hatzivassiliou G, Sachdeva UM, Bui TV, Cross JR, Thompson CB. ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation. Science. 2009 May 22;324(5930):1076-80. doi: 10.1126/science.1164097.
- Wanka C, Steinbach JP, Rieger J. Tp53-induced glycolysis and apoptosis regulator (TIGAR) protects glioma cells from starvation-induced cell death by up-regulating respiration and improving cellular redox homeostasis. J Biol Chem. 2012 Sep 28;287(40):33436-46. doi: 10.1074/jbc.M112.384578. Epub 2012 Aug 10.
- Wang J, Peng M, Oyang L, Shen M, Li S, Jiang X, Ren Z, Peng Q, Xu X, Tan S, Xia L, Yang W, Li H, Wu N, Tang Y, Lin J, Liao Q, Han Y, Zhou Y. Mechanism and application of lactylation in cancers. Cell Biosci. 2025 Jun 4;15(1):76. doi: 10.1186/s13578-025-01415-9.
- Tylicki A, Lotowski Z, Siemieniuk M, Ratkiewicz A. Thiamine and selected thiamine antivitamins - biological activity and methods of synthesis. Biosci Rep. 2018 Jan 10;38(1):BSR20171148. doi: 10.1042/BSR20171148. Print 2018 Feb 28.
- Tylicki A, Lempicka A, Romaniuk-Demonchaux K, Czerniecki J, Dobrzyn P, Strumilo S. Effect of oxythiamin on growth rate, survival ability and pyruvate decarboxylase activity in Saccharomyces cerevisiae. J Basic Microbiol. 2003;43(6):522-9. doi: 10.1002/jobm.200310290.
- Tanawattanasuntorn T, Phungsom A, Muta K, Lokakaew J, Chotiwan N, Ketsawatsomkron P. Distinct roles of glycocalyx components in regulating endothelial functions in a perfused three-dimensional human endothelium-on-a-chip. Am J Physiol Cell Physiol. 2026 Jan 1;330(1):C129-C141. doi: 10.1152/ajpcell.00191.2025. Epub 2025 Nov 24.
- Siemieniuk M, Sosnowska K, Czerniecki J, Czyzewska U, Winnicka K, Tylicki A. Oxythiamine improves antifungal activity of ketoconazole evaluated in canine Malassezia pachydermatis strains. Vet Dermatol. 2018 Dec;29(6):476-e160. doi: 10.1111/vde.12688. Epub 2018 Sep 24.
- Siemieniuk M, Czyzewska U, Strumilo S, Tylicki A. Thiamine antivitamins--an opportunity of therapy of fungal infections caused by Malassezia pachydermatis and Candida albicans. Mycoses. 2016 Feb;59(2):108-16. doi: 10.1111/myc.12441. Epub 2015 Dec 22.
- Potzl J, Roser D, Bankel L, Homberg N, Geishauser A, Brenner CD, Weigand M, Rocken M, Mocikat R. Reversal of tumor acidosis by systemic buffering reactivates NK cells to express IFN-gamma and induces NK cell-dependent lymphoma control without other immunotherapies. Int J Cancer. 2017 May 1;140(9):2125-2133. doi: 10.1002/ijc.30646. Epub 2017 Feb 22.
- Pang Y, Zhou Y, Wang Y, Fang L, Xiao S. Lactate-lactylation-HSPA6 axis promotes PRRSV replication by impairing IFN-beta production. J Virol. 2024 Jan 23;98(1):e0167023. doi: 10.1128/jvi.01670-23. Epub 2023 Dec 13.
- MORGAN HR. Factors related to the growth of psittacosis virus (strain 6BC). IV. Certain amino acids, vitamins, and other substances. J Exp Med. 1954 May 1;99(5):451-60. doi: 10.1084/jem.99.5.451.
- Luplertlop N, Misse D, Bray D, Deleuze V, Gonzalez JP, Leardkamolkarn V, Yssel H, Veas F. Dengue-virus-infected dendritic cells trigger vascular leakage through metalloproteinase overproduction. EMBO Rep. 2006 Nov;7(11):1176-81. doi: 10.1038/sj.embor.7400814. Epub 2006 Oct 6.
- Kuo Y-P, Dai S-S, Lin E-J, Jane W-N, Tsai W-H, Tsai W-T, Imana ZN, Tung W-J, Su Y-S, Tien C-F, Yu C-Y, Chen C-H, Yu G-Y. Pathogenic dengue virus TW2015 strain infection triggers anaerobic glycolysis and enhances mortality in diabetic mice. J Virol. 2025 Dec 23;99(12):e0117725. doi: 10.1128/jvi.01177-25. Epub 2025 Nov 10.
- Ranjan Kumar R, Jain R, Akhtar S, Parveen N, Ghosh A, Sharma V, Singh S. Characterization of thiamine pyrophosphokinase of vitamin B1 biosynthetic pathway as a drug target of Leishmania donovani. J Biomol Struct Dyn. 2024 Jul;42(11):5669-5685. doi: 10.1080/07391102.2023.2227718. Epub 2023 Jun 23.
- Knopf P, Stowbur D, Hoffmann SHL, Hermann N, Maurer A, Bucher V, Poxleitner M, Tako B, Sonanini D, Krishnamachary B, Sinharay S, Fehrenbacher B, Gonzalez-Menendez I, Reckmann F, Bomze D, Flatz L, Kramer D, Schaller M, Forchhammer S, Bhujwalla ZM, Quintanilla-Martinez L, Schulze-Osthoff K, Pagel MD, Fransen MF, Rocken M, Martins AF, Pichler BJ, Ghoreschi K, Kneilling M. Acidosis-mediated increase in IFN-gamma-induced PD-L1 expression on cancer cells as an immune escape mechanism in solid tumors. Mol Cancer. 2023 Dec 15;22(1):207. doi: 10.1186/s12943-023-01900-0.
- Kamenisch Y, Baban TSA, Schuller W, von Thaler AK, Sinnberg T, Metzler G, Bauer J, Schittek B, Garbe C, Rocken M, Berneburg M. UVA-Irradiation Induces Melanoma Invasion via the Enhanced Warburg Effect. J Invest Dermatol. 2016 Sep;136(9):1866-1875. doi: 10.1016/j.jid.2016.02.815. Epub 2016 May 13.
- JONES JH, FOSTER C, HENLE W. Effect of oxythiamine on infection of mice with the Lansing strain of poliomyelitis virus. Proc Soc Exp Biol Med. 1948 Dec;69(3):454-8. doi: 10.3181/00379727-69-16754. No abstract available.
- Heaton NS, Perera R, Berger KL, Khadka S, Lacount DJ, Kuhn RJ, Randall G. Dengue virus nonstructural protein 3 redistributes fatty acid synthase to sites of viral replication and increases cellular fatty acid synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 5;107(40):17345-50. doi: 10.1073/pnas.1010811107. Epub 2010 Sep 20.
- Fontaine KA, Sanchez EL, Camarda R, Lagunoff M. Dengue virus induces and requires glycolysis for optimal replication. J Virol. 2015 Feb;89(4):2358-66. doi: 10.1128/JVI.02309-14. Epub 2014 Dec 10.
- Dietl K, Renner K, Dettmer K, Timischl B, Eberhart K, Dorn C, Hellerbrand C, Kastenberger M, Kunz-Schughart LA, Oefner PJ, Andreesen R, Gottfried E, Kreutz MP. Lactic acid and acidification inhibit TNF secretion and glycolysis of human monocytes. J Immunol. 2010 Feb 1;184(3):1200-9. doi: 10.4049/jimmunol.0902584. Epub 2009 Dec 21.
- Chen AN, Luo Y, Yang YH, Fu JT, Geng XM, Shi JP, Yang J. Lactylation, a Novel Metabolic Reprogramming Code: Current Status and Prospects. Front Immunol. 2021 Jun 10;12:688910. doi: 10.3389/fimmu.2021.688910. eCollection 2021.
- Cai L, Sutter BM, Li B, Tu BP. Acetyl-CoA induces cell growth and proliferation by promoting the acetylation of histones at growth genes. Mol Cell. 2011 May 20;42(4):426-37. doi: 10.1016/j.molcel.2011.05.004.
- Brand A, Singer K, Koehl GE, Kolitzus M, Schoenhammer G, Thiel A, Matos C, Bruss C, Klobuch S, Peter K, Kastenberger M, Bogdan C, Schleicher U, Mackensen A, Ullrich E, Fichtner-Feigl S, Kesselring R, Mack M, Ritter U, Schmid M, Blank C, Dettmer K, Oefner PJ, Hoffmann P, Walenta S, Geissler EK, Pouyssegur J, Villunger A, Steven A, Seliger B, Schreml S, Haferkamp S, Kohl E, Karrer S, Berneburg M, Herr W, Mueller-Klieser W, Renner K, Kreutz M. LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells. Cell Metab. 2016 Nov 8;24(5):657-671. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.011. Epub 2016 Sep 15.
- Baumann F, Leukel P, Doerfelt A, Beier CP, Dettmer K, Oefner PJ, Kastenberger M, Kreutz M, Nickl-Jockschat T, Bogdahn U, Bosserhoff AK, Hau P. Lactate promotes glioma migration by TGF-beta2-dependent regulation of matrix metalloproteinase-2. Neuro Oncol. 2009 Aug;11(4):368-80. doi: 10.1215/15228517-2008-106. Epub 2008 Nov 25.
- BADER JP, MORGAN HR. A comparison of cytopathology caused by myxoviruses. I. The relation of the infectious process to cytopathology. J Immunol. 1961 Jul;87:80-9. No abstract available.
- Allen CNS, Arjona SP, Santerre M, Sawaya BE. Hallmarks of Metabolic Reprogramming and Their Role in Viral Pathogenesis. Viruses. 2022 Mar 14;14(3):602. doi: 10.3390/v14030602.
- Hartmannsberger D, Mack B, Eggert C, Denzel S, Stepp H, Betz CS, Gires O. Transketolase-like protein 1 confers resistance to serum withdrawal in vitro. Cancer Lett. 2011 Jan 1;300(1):20-9. doi: 10.1016/j.canlet.2010.08.017. Epub 2010 Sep 29.
- Hao S, Meng Q, Sun H, Li Y, Li Y, Gu L, Liu B, Zhang Y, Zhou H, Xu Z, Wang Y. The role of transketolase in human cancer progression and therapy. Biomed Pharmacother. 2022 Oct;154:113607. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113607. Epub 2022 Aug 26.
- Pinson A, Xing L, Namba T, Kalebic N, Peters J, Oegema CE, Traikov S, Reppe K, Riesenberg S, Maricic T, Derihaci R, Wimberger P, Paabo S, Huttner WB. Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science. 2022 Sep 9;377(6611):eabl6422. doi: 10.1126/science.abl6422. Epub 2022 Sep 9.
- Yang CM, Liu YZ, Liao JW, Hu ML. The in vitro and in vivo anti-metastatic efficacy of oxythiamine and the possible mechanisms of action. Clin Exp Metastasis. 2010 May;27(5):341-9. doi: 10.1007/s10585-010-9331-2. Epub 2010 May 7.
- Wang D, Rong H, Ma K, Peng J. Lactylation in tumor: mechanisms and therapeutic potentials. Front Immunol. 2025 Jun 16;16:1609596. doi: 10.3389/fimmu.2025.1609596. eCollection 2025.
- Tyl MD, Merengwa VU, Cristea IM. Infection-induced lysine lactylation enables herpesvirus immune evasion. Sci Adv. 2025 Jan 10;11(2):eads6215. doi: 10.1126/sciadv.ads6215. Epub 2025 Jan 8.
- Li Y, Yao CF, Xu FJ, Qu YY, Li JT, Lin Y, Cao ZL, Lin PC, Xu W, Zhao SM, Zhao JY. APC/CCDH1 synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycle progression. Nat Commun. 2019 Jun 7;10(1):2502. doi: 10.1038/s41467-019-10375-x.
- Kim HJ, Li Y, Zimmermann M, Lee Y, Lim HW, Leong Tan AS, Choi I, Ko Y, Lee S, Seo JJ, Seo M, Jeon HK, Cechetto J, Hoong Yam JK, Yang L, Sauer U, Jang S, Pethe K. Pharmacological perturbation of thiamine metabolism sensitizes Pseudomonas aeruginosa to multiple antibacterial agents. Cell Chem Biol. 2022 Aug 18;29(8):1317-1324.e5. doi: 10.1016/j.chembiol.2022.07.001. Epub 2022 Jul 27.
- Diaz-Moralli S, Aguilar E, Marin S, Coy JF, Dewerchin M, Antoniewicz MR, Meca-Cortes O, Notebaert L, Ghesquiere B, Eelen G, Thomson TM, Carmeliet P, Cascante M. A key role for transketolase-like 1 in tumor metabolic reprogramming. Oncotarget. 2016 Aug 9;7(32):51875-51897. doi: 10.18632/oncotarget.10429.
- Czerniecka M, Wiecko A, Tylicki A. Mechanism of the synergistic action of oxythiamine and ketoconazole against the yeast Malassezia pachydermatis. FEMS Yeast Res. 2026 Jan 5;26:foaf059. doi: 10.1093/femsyr/foaf059.
- Chen J, Huang Z, Chen Y, Tian H, Chai P, Shen Y, Yao Y, Xu S, Ge S, Jia R. Lactate and lactylation in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Feb 12;10(1):38. doi: 10.1038/s41392-024-02082-x.
- Chan XW, Wrenger C, Stahl K, Bergmann B, Winterberg M, Muller IB, Saliba KJ. Chemical and genetic validation of thiamine utilization as an antimalarial drug target. Nat Commun. 2013;4:2060. doi: 10.1038/ncomms3060.
- Boros LG, Puigjaner J, Cascante M, Lee WN, Brandes JL, Bassilian S, Yusuf FI, Williams RD, Muscarella P, Melvin WS, Schirmer WJ. Oxythiamine and dehydroepiandrosterone inhibit the nonoxidative synthesis of ribose and tumor cell proliferation. Cancer Res. 1997 Oct 1;57(19):4242-8.
- Bojkova D, Costa R, Reus P, Bechtel M, Jaboreck MC, Olmer R, Martin U, Ciesek S, Michaelis M, Cinatl J Jr. Targeting the Pentose Phosphate Pathway for SARS-CoV-2 Therapy. Metabolites. 2021 Oct 13;11(10):699. doi: 10.3390/metabo11100699.
- Beielstein AC, Izquierdo E, Blakemore S, Nickel N, Michalik M, Chawan S, Brinker R, Bartel HH, Vorholt D, Albert L, Nolte JL, Linke R, Costa Picossi CR, Saiz J, Picard F, Florin A, Meinel J, Buttner R, Diefenhardt P, Brahler S, Villasenor A, Winkels H, Hallek M, Kruger M, Barbas C, Pallasch CP. Macrophages are activated toward phagocytic lymphoma cell clearance by pentose phosphate pathway inhibition. Cell Rep Med. 2024 Dec 17;5(12):101830. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101830. Epub 2024 Nov 26.
- Zhu Y, Qiu Y, Zhang X. TKTL1 participated in malignant progression of cervical cancer cells via regulating AKT signal mediated PFKFB3 and thus regulating glycolysis. Cancer Cell Int. 2021 Dec 18;21(1):678. doi: 10.1186/s12935-021-02383-z.
- Liu MJ, Zhao Y, Li QT, Lei XY, He KY, Guo JR, Yang JY, Yan ZH, Wu DH, Zhang L, Jian YP, Xu ZX. HMGA1 promotes the progression of esophageal squamous cell carcinoma by elevating TKT-mediated upregulation of pentose phosphate pathway. Cell Death Dis. 2024 Jul 30;15(7):541. doi: 10.1038/s41419-024-06933-x.
- Jayachandran A, Lo PH, Chueh AC, Prithviraj P, Molania R, Davalos-Salas M, Anaka M, Walkiewicz M, Cebon J, Behren A. Transketolase-like 1 ectopic expression is associated with DNA hypomethylation and induces the Warburg effect in melanoma cells. BMC Cancer. 2016 Feb 22;16:134. doi: 10.1186/s12885-016-2185-5.
- Kramer CS, Zhang J, Baum RP. Extraordinary therapeutic effect of PSMA radioligand therapy in treatment-refractory progressive metastatic prostate cancer with the transketolase inhibitor benfo-oxythiamine as a radiosensitizer-A case report. Front Med (Lausanne). 2024 Oct 9;11:1462234. doi: 10.3389/fmed.2024.1462234. eCollection 2024.
- Mao YZ, Zhang JJ, You MQ, Wang H, Lin Y, Fang Y, Zhang HL, Qu YY, Zhou Q, Wang M, Li G, Guo ZF, Xu M, Liu J, Lin PC, Yuan YY, Kang Y, Zhao SM, Xu W. CDH1 Orchestrates Anabolic Events to Promote Cell Cycle Initiation. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec;12(47):e07584. doi: 10.1002/advs.202507584. Epub 2025 Sep 29.
- Xu IM, Lai RK, Lin SH, Tse AP, Chiu DK, Koh HY, Law CT, Wong CM, Cai Z, Wong CC, Ng IO. Transketolase counteracts oxidative stress to drive cancer development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Feb 9;113(6):E725-34. doi: 10.1073/pnas.1508779113. Epub 2016 Jan 25.
- Mitschke L, Parthier C, Schroder-Tittmann K, Coy J, Ludtke S, Tittmann K. The crystal structure of human transketolase and new insights into its mode of action. J Biol Chem. 2010 Oct 8;285(41):31559-70. doi: 10.1074/jbc.M110.149955. Epub 2010 Jul 28.
- Wang Q, Tang A, Zhuang Q, Xu H, Xu S, Zhang J, Wang Y, Li L, Chu S, Wang Y, Bai J, Li M, Zhang R. TKT drives renal cell carcinoma progression through metabolic reprogramming and synergistic interaction with PKM2. Cell Death Discov. 2025 Nov 18;11(1):537. doi: 10.1038/s41420-025-02837-7.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 марта 2022 г.
Первичное завершение (Действительный)
21 ноября 2022 г.
Завершение исследования (Действительный)
21 ноября 2022 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
18 февраля 2026 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
26 февраля 2026 г.
Первый опубликованный (Действительный)
5 марта 2026 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
20 апреля 2026 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
27 марта 2026 г.
Последняя проверка
1 марта 2026 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
- SARS-CoV-2
- Здоровые добровольцы
- Безопасность
- Фармакокинетика
- COVID-19
- Фаза I
- Онкология
- Солидные опухоли
- Пролекарство
- Разовая возрастающая доза (SAD)
- Многократная восходящая доза (MAD)
- Первый у человека (FIH)
- Метаболизм рака
- Бенфо-окситиамин (B-OT)
- Окситиамин
- Ингибитор транскетолазы
- Антагонист тиамина
- Метаболический ингибитор
- Метаболические мишени
- TKTL1
- Транскетолаза
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Неврологические проявления
- Заболевания нервной системы
- Инфекции дыхательных путей
- Инфекции
- РНК-вирусные инфекции
- Вирусные заболевания
- Заболевания дыхательных путей
- Нейроповеденческие проявления
- Легочные заболевания
- Пневмония, вирусная
- Пневмония
- Коронавирусные инфекции
- Коронавирусные инфекции
- Нидовирусные инфекции
- Расстройства памяти
- Патологические состояния, признаки и симптомы
- Признаки и симптомы
- COVID-19
- Новообразования
- Корсаковский синдром
Другие идентификационные номера исследования
- BV-01-101
- 2021-005616-60 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Описание плана IPD
Индивидуальные данные участников не будут передаваться.
Все записи, идентифицирующие субъекта, будут храниться конфиденциально и не будут публично доступны.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .