Veiligheid, Tolerantie en Farmacokinetiek van Benfo-Oxythiamine (B-OT) bij Gezonde Vrijwilligers (BOOST)
27 maart 2026 bijgewerkt door: Benfovir AG
Beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van Benfo-Oxythiamine (B-OT) bij gezonde vrijwilligers - Een open-label, fase I-studie
Het doel van deze klinische studie was om te leren over de veiligheid en verdraagbaarheid van een onderzoeksgeneesmiddel genaamd Benfo-oxythiamine (B-OT) bij gezonde mannelijke vrijwilligers. Onderzoekers bestuderen B-OT om te zien of het mogelijk kan worden gebruikt om infectieziekten en kanker te behandelen. Deze studie keek ook naar hoe het geneesmiddel het lichaam binnenkomt, zich door het lichaam beweegt en het lichaam verlaat.
De belangrijkste vragen die het probeerde te beantwoorden waren:
- Is B-OT veilig voor mensen om in te nemen?
- Welke medische problemen hebben deelnemers bij het innemen van B-OT?
- Hoeveel van het geneesmiddel komt in het bloed terecht?
Deelnemers:
- Nam B-OT-capsules oraal in, eenmaal (enkele dosisgroep) of eenmaal per dag gedurende 7 dagen (meervoudige dosisgroep).
- Verbleven enkele dagen (4 tot 8 nachten) in de kliniek voor nauwlettende monitoring.
- Gaven bloed- en urinemonsters af voor laboratoriumtests;
- Ondergingen lichamelijke onderzoeken, hartritmecontroles (ECG) en controles van vitale functies (bloeddruk, hartslag, ademhalingsfrequentie en temperatuur).
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
- Deze fase 1-studie werd oorspronkelijk ontworpen en uitgevoerd in 2022 om de veiligheid en farmacokinetiek van Benfo-Oxythiamine (B-OT) te beoordelen voor de mogelijke behandeling van SARS-CoV-2-infectie (COVID-19), zoals gedefinieerd in het studieprotocol.
- B-OT richt zich op de Transketolase (TKT)/Transketolase-like 1 (TKTL1)-route. Remming van deze route beïnvloedt de glucosemetabolisme, een mechanisme relevant voor zowel virale replicatie (zoals SARS-CoV-2) als tumorcelproliferatie (oncologie).
- Huidige wetenschappelijke context (2026): Hoewel de studie werd uitgevoerd onder een COVID-19-indicatie, ondersteunen de gegenereerde veiligheids- en PK-gegevens nu ook de ontwikkeling in de oncologie. Recente literatuur (>2022) heeft TKT/TKTL1 verder gevalideerd als een belangrijk doelwit in bijvoorbeeld chemotherapieresistentie en celcycluscontrole. Deze recente literatuur fungeert als ondersteunend bewijs voor het geneesmiddeldoelwit. De resultaten van deze klinische fase I-studie zijn daarom ook direct relevant voor toekomstige onderzoeken in kankerindicaties.
- Gedetailleerde beschrijving: Wetenschappelijke onderbouwing, werkingsmechanisme en preklinische validatie van Benfo-oxythiamine (B-OT)
- 1. Algemene introductie en doelwitbiologie Benfo-oxythiamine (B-OT) is een nieuw, lipofiel S-benzoyl-O-monofosfaat pro-drug ontwikkeld om fundamentele metabole afhankelijkheden in meerdere ziektebeelden aan te pakken. Het is belangrijk te benadrukken dat alle daaropvolgende mechanismen zijn gevalideerd in in vitro en in vivo preklinische modellen, wat een robuuste biologische basis biedt voor de potentiële waargenomen klinische responsen in verschillende indicaties. Na toediening passeert B-OT cellulaire membranen en wordt snel gehydrolyseerd door ecto-alkalische fosfatasen en cytosolische esterasen om de thiamine-antagonist oxythiamine (OT) vrij te geven. Intracellulair wordt OT gemetaboliseerd door thiamine pyrofosfokinase (TPK) tot zijn biologisch actieve vorm, oxythiamine pyrofosfaat (OTP). OTP functioneert als een krachtige, competitieve remmer van thiamine difosfaat (ThDP)-afhankelijke enzymen. De primaire therapeutische doelwitten zijn Transketolase (TKT) en Transketolase-like 1 (TKTL1), die fungeren als kritieke "poortwachters" in de niet-oxidatieve tak van de pentosefosfaatroute (PPP). Door deze enzymen te remmen, verstoort OTP de aanvoer van Ribose-5-Fosfaat (R5P) nodig voor nucleotiden synthese, Nicotinamide Adenine Dinucleotide Fosfaat (NADPH) voor redoxverdediging, en Acetyl-CoA voor lipidenbiosynthese, waardoor de metabole infrastructuur die nodig is voor snelle cellulaire proliferatie en pathogenreplicatie instort.
- 2. Wetenschappelijke onderbouwing in oncologie De therapeutische onderbouwing voor het richten op TKT en TKTL1 in kanker richt zich op celcyclusdysregulatie, metabole herprogrammering, immuunontduiking en therapieresistentie.
- Celcycluscontrole en "metabolische sensing": TKTL1 fungeert als een directe regulator van de celcyclus. Het TKTL1-TKT heterodimeer genereert R5P, dat direct bindt aan TKTL1. Dit complex fungeert als een metabole sensor, dat het SCF-β-TRCP ubiquitine-ligasecomplex rekruteert naar de celcyclusremmer CDH1, wat zijn proteasomale degradatie triggert en de cel toestaat over te gaan van de G1- naar de S-fase. Farmacologische remming door B-OT put R5P uit, stabiliseert CDH1 en handhaaft een diepe G1-celcyclusarrest, waardoor tumorcellen gevoeliger worden voor apoptose.
- Omkering van chemoresistentie en het Warburg-effect: TKT drijft metabole resistentie aan via een fysieke interactie met Pyruvaat Kinase M2 (PKM2), wat de tetramerenvorming ervan verhindert en de cel dwingt tot aerobe glycolyse (het Warburg-effect). Dit levert de ATP en lactaat nodig om de tumor te beschermen tegen DNA-beschadigende geneesmiddelen. TKT-remming ontmantelt deze TKT-PKM2-interactie, herstelt mitochondriale OXPHOS, vermindert lactaat en overwint resistentie tegen middelen zoals cisplatin in niercelcarcinoom. Daarnaast induceren standaard genotoxische therapieën (bijv. UVA-bestraling, Adriamycin) paradoxaal genoeg TKTL1 en het Warburg-effect als een overlevingsmechanisme tegen uithongering en oxidatieve stress; remming van deze route berooft tumoren van deze verworven resistentie.
- Nucleotidenstress en DNA-reparatiestoornis: Snel delende cellen vereisen een continue aanvoer van R5P uit de PPP om nucleotiden te synthetiseren voor het herstellen van dubbelstrengs DNA-breuken. OT-behandeling induceert ernstige "nucleotidenstress", wat homologe recombinatie en niet-homologe eindjoining verstoort, zoals blijkt uit de ophoping van de DNA-schademarker γ-H2AX. Dientengevolge dient B-OT als een krachtige radiosensibilisator en chemosensibilisator in zeer agressieve tumoren.
- Lipidenuitputting en epigenetische verstoring: TKTL1 gebruikt een unieke één-substraat fosfoketolasereactie om xylulose-5-fosfaat te splitsen in glyceraldehyde-3-fosfaat en Acetyl-CoA zonder CO2-verlies. Dit levert cytosolisch Acetyl-CoA essentieel voor de novo lipiden synthese en histonacetylering, wat neurogenese en snelle proliferatie aanstuurt. Aangezien intracellulair Acetyl-CoA de absolute bottleneck is voor histonacetylering en groeigenactivering, verhongert remming van TKTL1 de kankercel van dit cruciale epigenetische en structurele substraat.
- Groeifactoronafhankelijkheid: Ectopische TKTL1-expressie maakt tumoren resistent tegen serumonttrekking, waarbij apoptotische triggers veroorzaakt door groeifactordeprivatie worden omzeild. TKT/TKTL1-opregulatie stelt kankers in staat redoxhomeostase (NADPH) te behouden en onafhankelijk van hormonale signalering te overleven, wat resistentie tegen endocriene therapieën aanstuurt.
- Metastase en tumor micro-omgeving verzuring: Hoge TKTL1/TKT-expressie versnelt melkzuurproductie, wat een zure tumor micro-omgeving creëert. Deze acidose bevordert extracellulaire matrixdegradatie via deregulatie van matrix metalloproteïnases (MMPs), wat tumorinvasie aanstuurt. OT-behandeling reguleert AKT-gemediëerde PFKFB3-signalering neer, onderdrukt MMP-2 en MMP-9, en herstelt Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMP-1 en TIMP-2), wat metastatische verspreiding in vitro en in vivo significant remt.
- Immunosuppressie en macrofaagpolarisatie: Tumor-afgeleid melkzuur verlamt de lokale immuunrespons, remt TNF-secretie, verzwakt natural killer (NK)- en T-cel immunesurveillance, en induceert PD-L1-expressie op kankercellen. Het omkeren van deze acidose reactiveert systematisch NK-cellen om IFN-gamma te exprimeren en tumoren te controleren. Bovendien voedt PPP-activiteit in macrofagen de UDP-glucose-STAT1-IRG1-itaconaatcascade, wat hen polariseert naar een immunosuppressief M2-achtig fenotype. B-OT reguleert via zijn metaboliet OT deze as neer, herprogrammeert macrofagen naar een pro-inflammatoir M1-achtige staat, verhoogt IL-6 terwijl IL-10 afneemt, en verbetert dramatisch antilichaam-afhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP) (Beielstein et al., 2024).
- De lactyleringsas in kanker: Lactaat drijft de epigenetische "lactylering" van histon- en niet-histoneiwitten aan. Lactylering van het DNA-reparatie-eiwit MRE11 verbetert homologe recombinatie, wat chemoresistentie bevordert. Door TKT-aangedreven lactaatproductie te stoppen, snijdt B-OT het substraat af dat nodig is voor lactylering, waardoor deze epigenetische verdedigingen worden ontmanteld.
- 3. Wetenschappelijke onderbouwing in virologie Virussen fungeren als obligate intracellulaire parasieten, volledig afhankelijk van het metabole apparaat van de gastheer. B-OT fungeert als een gastheer-gericht therapie, gericht op de specifieke metabole herprogrammering geïnduceerd door virale infecties.
- Verstoring van virale aanvoerlijnen: Virale infectie leidt gastheerglucose om naar de PPP via TKT en TKTL1 om extreme anabole eisen te vervullen. Dit levert ATP voor assemblage, Ribose-5-Fosfaat voor virale RNA/DNA-genoomsynthese, en Acetyl-CoA/NADPH voor de lipidenbiosynthese nodig om virale replicatiecomplexen en envelops te vormen. Bijvoorbeeld, denguevirussen vereisen specifiek deze Warburg-achtige glycolytische flux voor optimale replicatie. Door TKT/TKTL1 te remmen, triggert B-OT een gerichte metabole val, wat nucleotiden- en lipidenuitputting veroorzaakt.
- Omkering van virale immuunontduiking via lactylering: Virussen kapen glycolyse om een infectie-geïnduceerde lactaatpiek te veroorzaken. Dit lactaat wordt gebruikt om de gastheer-immuunsensor IFI16 te lactyleren op lysine 90, wat voorkomt dat het DNA-PK rekruteert en de inductie van antivirale cytokines zoals IFN-beta onderdrukt. Lactylering van histonen (bijv. H3K18la) reguleert ook HSPA6 op, een negatieve regulator die TRAF3/IKKε blokkeert om de interferonrespons af te sluiten. Bovendien drijft hyperlactatemie macrofagen naar een M2-staat, wat virale klaring belemmert, en is klinisch gecorreleerd met ernstige dengue mortaliteit. Door lactaatproductie te verlagen, ontmaskert B-OT het virus en handhaaft het de aangeboren antivirale interferonrespons van de gastheer.
- Vasculaire integriteit: In dengue degradeert viraal-geïnduceerde MMP-overproductie het endotheelglycocalyx, wat plasma-lekkage veroorzaakt. Zoals eerder opgemerkt, onderdrukt B-OT via zijn metaboliet OT MMP's en herstelt het TIMP's, wat een beschermend effect biedt tegen vasculaire permeabiliteit.
- Validatie in virale modellen: Preklinische gegevens bevestigen de antivirale capaciteit van B-OT en OT. Farmacologische thiaminedeficiëntie met OT verhoogde resistentie tegen de Lansing-stam van poliomyelitis in muizen. OT remde reversibel de groei van het psittacosisvirus in weefselkweek en beschermde cellen tegen cytopathische effecten geïnduceerd door myxovirussen, waaronder influenza en bof. B-OT remde specifiek SARS-CoV-2-replicatie in menselijke cellen op een concentratie-afhankelijke manier, wat synergie toonde met glycolyseremmers.
- 4. Wetenschappelijke onderbouwing in mycologie Thiamine antivitamines vertonen selectieve antischimmelactiviteit. OT oefent krachtige, selectieve fungistatische activiteit uit tegen Malassezia pachydermatis en andere Malassezia-soorten (bijv. M. restricta, M. globosa), waarschijnlijk vanwege hun unieke celwandstructuur en specifieke thiamine-afhankelijke enzymexpressieprofielen. OT vermindert ook de proliferatie van gisten zoals Saccharomyces cerevisiae. Belangrijk is dat OT synergetisch werkt met standaard antischimmelmiddelen zoals ketoconazol, wat de effectieve concentratie die nodig is om schimmelstammen te verwijderen significant verlaagt, wat een levensvatbare weg biedt voor combinatie-adjuvanttherapieën. Omgekeerd toonden Candida albicans en standaard dermatofyten/schimmels resistentie tegen OT.
- 5. Wetenschappelijke onderbouwing in bacteriologie OT functioneert als een krachtig antimetaboliet tegen multiresistente (MDR) bacteriestammen, specifiek Pseudomonas aeruginosa. OT remt ThDP-afhankelijke enzymen zoals pyruvaatdehydrogenase, wat ernstige metabole verstoring veroorzaakt. Het vertoont een lage minimale remmende concentratie (MIC50 ≈ 1.4 µM) in minimale media, en behoudt activiteit tegen effluxpomp-mutanten. OT sensibiliseert P. aeruginosa voor standaard antibiotica (bijv. tetracyclines) en niet-antibiotica (bijv. 5-fluorouracil), wat dramatische synergie en belastingvermindering demonstreert in muizen ooginfectiemodellen. Zijn vermogen om bacterieel centraal koolstofmetabolisme te ontmantelen biedt een sterke onderbouwing voor combinatie van antibacteriële strategieën.
- 6. Wetenschappelijke onderbouwing in parasitologie Vitamine B1-biosynthese en -gebruik zijn kritisch voor parasietenoverleving. OT richt zich op thiamine pyrofosfokinase (TPK) in Leishmania donovani, wat competitief de omzetting van thiamine naar zijn actieve cofactorvorm remt. Dit belemmert energieproductie en oxidatieve stressverdediging significant, wat krachtige antiparasitaire activiteit demonstreert tegen zowel intracellulaire amastigoten als promastigoten zonder macrofaagcytotoxiciteit. Evenzo is Plasmodium falciparum (malaria) afhankelijk van opgevangen thiamine; parasieten die TPK overexprimeren worden 1.700 keer gevoeliger voor OT, wat dodelijke intracellulaire bioactivering bevestigt. In vivo muizenmodellen bevestigden dat OT parasitemie significant vermindert en overleving verlengt.
- 7. Veiligheids- en selectiviteitsprofiel De brede therapeutische toepasbaarheid van B-OT berust op een unieke kinetische selectiviteit. Het menselijke TKT-enzym bindt zijn fysiologische cofactor, thiamine difosfaat (ThDP), met uitzonderlijk hoge, quasi-onomkeerbare affiniteit via specifieke residuen (bijv. Gln189) die de cofactor in de actieve plaats vergrendelen. Bijgevolg kan het actieve B-OT-metaboliet OTP ThDP niet verdringen van reeds bestaande, stabiele holo-enzymen gevonden in gezonde weefsels. In plaats daarvan richt OTP zich bij voorkeur op en remt nieuw gesynthetiseerde apo-enzymen. Omdat snel prolifererende kankercellen en virus-geïnfecteerde cellen extreem hoge snelheden van de novo eiwitturnover hebben in vergelijking met rustende cellen, worden ze selectief uitgehongerd en geremd. Dit mechanisme beschermt gezonde cellen en biedt een therapeutisch venster.
- 8. Studieopzet en cohortprogressie Deze eerste-in-mens (FIH) studie werd uitgevoerd in een enkel centrum en was verdeeld in twee opeenvolgende delen.
- Deel 1: Enkele oplopende dosis (SAD): In dit deel ontvingen proefpersonen een enkele orale dosis B-OT. Cohorten: Tot 5 cohorten waren gepland met oplopende doses (startend bij 0.5 mg). De eerste twee cohorten omvatten elk 3 proefpersonen; daaropvolgende cohorten omvatten elk 6 proefpersonen. Sentinel dosering: Om veiligheid te maximaliseren, begon elk cohort met een enkele sentinelproefpersoon. De resterende proefpersonen in het cohort werden gedoseerd pas na een veiligheidsobservatieperiode van minimaal 48 uur voor de sentinelproefpersoon. Opsluiting: Proefpersonen werden opgenomen in de klinische eenheid op Dag -1 en ontslagen op Dag 4 (72 uur na dosering).
- Deel 2: Meervoudige oplopende dosis (MAD): In dit deel ontvingen proefpersonen oraal B-OT eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Cohorten: 4 cohorten waren gepland met oplopende doses (startend bij 1 mg). Elk cohort omvatte 6 proefpersonen. Sentinel dosering: Vergelijkbaar met het SAD-deel, begon elk cohort met een sentinelproefpersoon. De resterende proefpersonen werden gedoseerd na een veiligheidsobservatieperiode van minimaal 72 uur voor de sentinelproefpersoon. Opsluiting: Proefpersonen werden opgenomen op Dag -1 en opgesloten tot Dag 8 (24 uur na de laatste dosis) voor intensieve monitoring.
- Dosisescalatie en veiligheidsbeoordeling: Dosisescalatie tussen cohorten was niet automatisch. Een Veiligheidsbeoordelingscommissie (SRC) bestaande uit de Hoofdonderzoeker en Sponsorvertegenwoordigers beoordeelde cumulatieve veiligheids-, verdraagbaarheids- en farmacokinetische gegevens van het huidige cohort voordat escalatie naar het volgende dosisniveau werd goedgekeurd. Stopregels waren gedefinieerd voor zowel individuele proefpersonen (bijv. optreden van geneesmiddel-gerelateerde Ernstige Bijwerkingen) als voor hele cohorten (bijv. als klinisch relevante tekenen van vergelijkbare aard voorkomen bij 2 of meer proefpersonen in een groep).
- Farmacokinetische en farmacodynamische beoordelingen: Seriële bloedmonsters werden verzameld gedurende de opsluitingsperioden en tijdens follow-up bezoeken om het farmacokinetisch profiel van B-OT en zijn metaboliet oxythiamine te karakteriseren. In het MAD-deel werden steady-state parameters geëvalueerd. Als een exploratieve farmacodynamische beoordeling werd transketolaseactiviteit gemeten in erytrocyten (SAD-deel) of witte bloedcellen (MAD-deel) om het biologische effect van het geneesmiddel op zijn doelwitenzym te bepalen.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
48
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Sofia, Bulgarije
- Diagnostics and Consultation Center (DCC) Convex EOOD
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Ja
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier voor geïnformeerde toestemming.
- Proefpersonen die de doelen en risico's van de studie kunnen begrijpen.
- Mannelijke vrijwilligers die bereid zijn om te voldoen aan anticonceptie-eisen.
- Leeftijd 18-60 jaar, inclusief.
- Gezonde deelnemers, zoals bepaald door screeningsbeoordelingen en het oordeel van de hoofdonderzoeker (afwezigheid van actieve/chronische ziekte).
- Body Mass Index (BMI) van 18-30 kg/m² inclusief.
- Mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met onthouding of het gebruik van een mannencondoom plus het gebruik van een anticonceptiemethode door de partner.
Exclusiecriteria:
- Klinisch relevante voorgeschiedenis van respiratoire, gastro-intestinale, renale, hepatische, hematologische, lymfatische, neurologische, cardiovasculaire, psychiatrische, musculoskeletale, genitourinaire, immunologische, dermatologische, endocriene of bindweefselaandoeningen.
- Fridericia's correctiefactor voor QT (QTcF) > 450 ms of voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging.
- Acute gastro-intestinale symptomen bij screening/toelating.
- Elke abnormale laboratoriumwaarde van Graad 2 of hoger die als klinisch significant wordt beschouwd.
- Waarden ≥ 10% boven de bovengrens van normaal voor ALT, AST, alkalische fosfatase, creatinine of ureum.
- Klinisch relevante chirurgische voorgeschiedenis.
- Voorgeschiedenis van relevante geneesmiddelovergevoeligheid, alcoholisme of drugsgebruik.
- Significante infectie of bekend inflammatoir proces.
- Gebruik van voorgeschreven/niet-voorgeschreven medicijnen binnen 2 weken voor toelating.
- Ontvangst van onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen vóór screening.
- Gebruik van tabak/nicotineproducten binnen 3 maanden voor screening.
- Positieve alcohol- of drugscreening.
- Bloeddonatie binnen 3 maanden voor screening.
- Gevaccineerd met een Covid-19-vaccin binnen 2 weken voor screening.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: SAD Cohort 1
Deelnemers ontvangen op dag 1 een enkele orale dosis van 0,5 mg Benfo-oxythiamine
|
Benfo-oxythiamine (B-OT) is een oraal biobeschikbaar pro-drug van de thiamine-antagonist oxythiamine, geformuleerd als harde gelatinecapsules (0,5 mg of 3 mg sterkte) met poeder-in-capsule. In het Enkelvoudige Oplopende Dosis (SAD) deel wordt B-OT op Dag 1 toegediend als een enkele orale dosis. Dosisniveaus zijn 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 5 mg. In het Meervoudige Oplopende Dosis (MAD) deel wordt B-OT oraal toegediend, eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Toediening vindt plaats na een nachtelijk vasten van minimaal 10 uur met 240 mL water.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: SAD Cohort 2
Deelnemers krijgen op dag 1 een eenmalige orale dosis van 1 mg Benfo-oxythiamine
|
Benfo-oxythiamine (B-OT) is een oraal biobeschikbaar pro-drug van de thiamine-antagonist oxythiamine, geformuleerd als harde gelatinecapsules (0,5 mg of 3 mg sterkte) met poeder-in-capsule. In het Enkelvoudige Oplopende Dosis (SAD) deel wordt B-OT op Dag 1 toegediend als een enkele orale dosis. Dosisniveaus zijn 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 5 mg. In het Meervoudige Oplopende Dosis (MAD) deel wordt B-OT oraal toegediend, eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Toediening vindt plaats na een nachtelijk vasten van minimaal 10 uur met 240 mL water.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: SAD Cohort 3
Deelnemers ontvangen op dag 1 een enkele orale dosis van 2 mg Benfo-oxythiamine
|
Benfo-oxythiamine (B-OT) is een oraal biobeschikbaar pro-drug van de thiamine-antagonist oxythiamine, geformuleerd als harde gelatinecapsules (0,5 mg of 3 mg sterkte) met poeder-in-capsule. In het Enkelvoudige Oplopende Dosis (SAD) deel wordt B-OT op Dag 1 toegediend als een enkele orale dosis. Dosisniveaus zijn 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 5 mg. In het Meervoudige Oplopende Dosis (MAD) deel wordt B-OT oraal toegediend, eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Toediening vindt plaats na een nachtelijk vasten van minimaal 10 uur met 240 mL water.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: SAD Cohort 4
Deelnemers krijgen op dag 1 een eenmalige orale dosis van 3 mg Benfo-oxythiamine
|
Benfo-oxythiamine (B-OT) is een oraal biobeschikbaar pro-drug van de thiamine-antagonist oxythiamine, geformuleerd als harde gelatinecapsules (0,5 mg of 3 mg sterkte) met poeder-in-capsule. In het Enkelvoudige Oplopende Dosis (SAD) deel wordt B-OT op Dag 1 toegediend als een enkele orale dosis. Dosisniveaus zijn 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 5 mg. In het Meervoudige Oplopende Dosis (MAD) deel wordt B-OT oraal toegediend, eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Toediening vindt plaats na een nachtelijk vasten van minimaal 10 uur met 240 mL water.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: SAD Cohort 5
Deelnemers ontvangen een enkele orale dosis van 5 mg Benfo-oxythiamine op dag 1
|
Benfo-oxythiamine (B-OT) is een oraal biobeschikbaar pro-drug van de thiamine-antagonist oxythiamine, geformuleerd als harde gelatinecapsules (0,5 mg of 3 mg sterkte) met poeder-in-capsule. In het Enkelvoudige Oplopende Dosis (SAD) deel wordt B-OT op Dag 1 toegediend als een enkele orale dosis. Dosisniveaus zijn 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 5 mg. In het Meervoudige Oplopende Dosis (MAD) deel wordt B-OT oraal toegediend, eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Toediening vindt plaats na een nachtelijk vasten van minimaal 10 uur met 240 mL water.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: MAD Groep 1
Deelnemers ontvangen 1 mg Benfo-oxythiamine eenmaal daags oraal gedurende 7 opeenvolgende dagen
|
Benfo-oxythiamine (B-OT) is een oraal biobeschikbaar pro-drug van de thiamine-antagonist oxythiamine, geformuleerd als harde gelatinecapsules (0,5 mg of 3 mg sterkte) met poeder-in-capsule. In het Enkelvoudige Oplopende Dosis (SAD) deel wordt B-OT op Dag 1 toegediend als een enkele orale dosis. Dosisniveaus zijn 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 5 mg. In het Meervoudige Oplopende Dosis (MAD) deel wordt B-OT oraal toegediend, eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Toediening vindt plaats na een nachtelijk vasten van minimaal 10 uur met 240 mL water.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: MAD Groep 2
Deelnemers krijgen 2 mg Benfo-oxythiamine eenmaal daags oraal toegediend gedurende 7 opeenvolgende dagen
|
Benfo-oxythiamine (B-OT) is een oraal biobeschikbaar pro-drug van de thiamine-antagonist oxythiamine, geformuleerd als harde gelatinecapsules (0,5 mg of 3 mg sterkte) met poeder-in-capsule. In het Enkelvoudige Oplopende Dosis (SAD) deel wordt B-OT op Dag 1 toegediend als een enkele orale dosis. Dosisniveaus zijn 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 5 mg. In het Meervoudige Oplopende Dosis (MAD) deel wordt B-OT oraal toegediend, eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Toediening vindt plaats na een nachtelijk vasten van minimaal 10 uur met 240 mL water.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: MAD Groep 3
Deelnemers ontvangen 3 mg Benfo-oxythiamine eenmaal daags oraal gedurende 7 opeenvolgende dagen
|
Benfo-oxythiamine (B-OT) is een oraal biobeschikbaar pro-drug van de thiamine-antagonist oxythiamine, geformuleerd als harde gelatinecapsules (0,5 mg of 3 mg sterkte) met poeder-in-capsule. In het Enkelvoudige Oplopende Dosis (SAD) deel wordt B-OT op Dag 1 toegediend als een enkele orale dosis. Dosisniveaus zijn 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 5 mg. In het Meervoudige Oplopende Dosis (MAD) deel wordt B-OT oraal toegediend, eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Toediening vindt plaats na een nachtelijk vasten van minimaal 10 uur met 240 mL water.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: MAD Groep 4
Deelnemers krijgen 5 mg Benfo-oxythiamine eenmaal daags oraal toegediend gedurende 7 opeenvolgende dagen
|
Benfo-oxythiamine (B-OT) is een oraal biobeschikbaar pro-drug van de thiamine-antagonist oxythiamine, geformuleerd als harde gelatinecapsules (0,5 mg of 3 mg sterkte) met poeder-in-capsule. In het Enkelvoudige Oplopende Dosis (SAD) deel wordt B-OT op Dag 1 toegediend als een enkele orale dosis. Dosisniveaus zijn 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg en 5 mg. In het Meervoudige Oplopende Dosis (MAD) deel wordt B-OT oraal toegediend, eenmaal daags gedurende 7 opeenvolgende dagen. Toediening vindt plaats na een nachtelijk vasten van minimaal 10 uur met 240 mL water.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met behandeling-gerelateerde bijwerkingen (TEAE's)
Tijdsspanne: Van geïnformeerde toestemming tot en met dag 8 (enkele oplopende dosis) of dag 14 (meervoudige oplopende dosis)
|
Beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid door het verzamelen van behandeling-gerelateerde bijwerkingen (TEAEs).
Een TEAE wordt gedefinieerd door de timing: het is elke bijwerking die optreedt, of een bestaande aandoening die in ernst toeneemt, na het begin van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, ongeacht de intensiteit.
Meetunit: Aantal deelnemers.
|
Van geïnformeerde toestemming tot en met dag 8 (enkele oplopende dosis) of dag 14 (meervoudige oplopende dosis)
|
|
Aantal deelnemers met ernstige bijwerkingen (SAE's)
Tijdsspanne: Van geïnformeerde toestemming tot dag 8 (enkele oplopende dosis) of dag 14 (meervoudige oplopende dosis)
|
Beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid door het verzamelen van ernstige bijwerkingen (EBV's).
Een EBV wordt gedefinieerd door de ernstige klinische gevolgen: het is elke gebeurtenis die leidt tot overlijden, levensbedreigend is, ziekenhuisopname vereist, resulteert in blijvende invaliditeit, of medisch ingrijpen vereist om deze uitkomsten te voorkomen.
Maateenheid: Aantal deelnemers.
|
Van geïnformeerde toestemming tot dag 8 (enkele oplopende dosis) of dag 14 (meervoudige oplopende dosis)
|
|
Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in veiligheidslaboratoriumbeoordelingen
Tijdsspanne: Baseline (Dag -1) en tot Dag 8 (Enkele Oplopende Dosis) of Dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
Evaluatie van het aantal deelnemers met klinisch significante abnormale veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in Hematologie, Biochemie, Stolling en Urineonderzoek parameters.
Maatregel eenheid: Aantal deelnemers.
|
Baseline (Dag -1) en tot Dag 8 (Enkele Oplopende Dosis) of Dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
|
Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in vitale functies
Tijdsspanne: Baseline (Dag -1) en tot Dag 8 (Enkele Oplopende Dosis) of Dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
Evaluatie van het aantal deelnemers met klinisch significante abnormale veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarden in vitale functiemetingen, waaronder systolische en diastolische bloeddruk, polssnelheid, ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur.
Meetunit: Aantal deelnemers.
|
Baseline (Dag -1) en tot Dag 8 (Enkele Oplopende Dosis) of Dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
|
Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkingen in het 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)
Tijdsspanne: Baseline (dag 1 pre-dosis) en tot dag 8 (Enkelvoudige Oplopende Dosis) of dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
Evaluatie van het aantal deelnemers met klinisch significante afwijkende bevindingen in 12-afleidingen ECG-metingen, inclusief PR-interval, QRS-duur, QT-interval en QTcF (Fridericia-correctie) vergeleken met de baseline.
Eenheid van maat: Aantal deelnemers.
|
Baseline (dag 1 pre-dosis) en tot dag 8 (Enkelvoudige Oplopende Dosis) of dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
|
Aantal deelnemers met klinisch significante afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek
Tijdsspanne: Baseline (Screening) en tot Dag 8 (Enkele Oplopende Dosis) of Dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
Evaluatie van het aantal deelnemers met klinisch significante afwijkende bevindingen die tijdens lichamelijke systeembeoordelingen worden vastgesteld vergeleken met de uitgangswaarde.
Meeteenheid: Aantal deelnemers.
|
Baseline (Screening) en tot Dag 8 (Enkele Oplopende Dosis) of Dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Single Ascending Dose (SAD): Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na dosis op dag 1
|
Maximale gemeten plasmakoncentratie (Cmax) van de actieve metaboliet Oxythiamine (OT) na toediening van een enkele orale dosis.
Meeteenheid: ng/mL.
|
Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na dosis op dag 1
|
|
Enkelvoudig Oplopende Dosis (SAD): Oppervlak onder de Curve (AUC0-t) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot de laatst meetbare concentratie (AUC0-t) voor het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) na een enkele orale dosis.
Meeteenheid: h*ng/mL.
|
Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
|
Enkelvoudige stijgende dosis (SAD): Oppervlak onder de curve oneindig (AUC0-inf) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dose en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve geëxtrapoleerd tot oneindig (AUC0-inf) voor de actieve metaboliet Oxythiamine (OT) na een enkele orale dosis.
Eenheid van meting: h*ng/mL. |
Pre-dose en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
|
Single Ascending Dose (SAD): Terminale Eliminatie Halfwaardetijd (t1/2) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Voorafgaand aan de dosis en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
Schijnbare terminale eliminatie halfwaardetijd (t1/2) van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) na een enkele orale dosis.
Maatseenheid: uren.
|
Voorafgaand aan de dosis en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
|
Single Ascending Dose (SAD): Schijnbare lichaamsklaring (CL/F) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Voor toediening en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
Schijnbare totale lichaamsklaring van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) uit plasma na een enkele orale toediening.
Maat: L/h. |
Voor toediening en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
|
Single Ascending Dose (SAD): Schijnbaar distributievolume (Vz/F) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Voor de dosis en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op Dag 1
|
Schijnbaar distributievolume van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) tijdens de terminale fase na eenmalige orale toediening.
Eenheid van maat: L.
|
Voor de dosis en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op Dag 1
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 1: Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 12 uur na dosis op dag 1
|
Maximale gemeten plasmaconcentratie (Cmax) van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) na de eerste dosis van het meervoudige doseringsregime.
Meeteenheid: ng/mL.
|
Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 12 uur na dosis op dag 1
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 1: Oppervlak onder de curve (AUC0-tau) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 12 uur na toediening op Dag 1
|
Oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve tijdens het doseringsinterval (AUC0-tau) voor de actieve metaboliet Oxythiamine (OT) na de eerste dosis.
Meeteenheid: h*ng/mL.
|
Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 12 uur na toediening op Dag 1
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Maximale Plasmaconcentratie (Cmax,ss) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dose en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
Maximale gemeten plasmaconcentratie van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) in steady state na meerdere dagelijkse orale doses.
Meeteenheid: ng/mL.
|
Pre-dose en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Minimale Plasmaconcentratie (Cmin,ss) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Vóór dosering en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na dosering op dag 7
|
Minimale gemeten plasmakoncentratie van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) bij steady state na meerdere dagelijkse orale doseringen.
Meetunit: ng/mL.
|
Vóór dosering en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na dosering op dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Gemiddelde plasmaconcentratie in steady state (Cav) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dose en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
Gemiddelde plasmaconcentratie van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) over een doseringsinterval bij steady state.
Eenheid van maat: ng/mL.
|
Pre-dose en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Oppervlak Onder de Curve (AUCtau) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Voor de dosering en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na dosering op dag 7
|
Oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve tijdens het doseringsinterval in steady state (AUCtau) voor het actieve metaboliet Oxythiamine (OT).
Meetwaarde-eenheid: h*ng/mL.
|
Voor de dosering en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na dosering op dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Oppervlakte Onder de Curve Oneindig (AUC0-inf) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dosis op dag 7 en meerdere tijdstippen tot 168 uur na de laatste dosis
|
Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve geëxtrapoleerd tot oneindig (AUC0-inf) op Dag 7 voor het actieve metaboliet Oxythiamine (OT).
Meetseenheid: h*ng/mL. |
Pre-dosis op dag 7 en meerdere tijdstippen tot 168 uur na de laatste dosis
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Terminale Eliminatie Halfwaardetijd (t1/2) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Voor dosering op dag 7 en meerdere tijdspunten tot 168 uur na laatste dosis
|
Schijnbare terminale eliminatie-halfwaardetijd (t1/2) van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) na de laatste meervoudige dosis.
Meet eenheid: uren.
|
Voor dosering op dag 7 en meerdere tijdspunten tot 168 uur na laatste dosis
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Schijnbare lichaamsklaring in steady state (CLss/F) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dose en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
Schijnbare totale lichaamsclearance van de actieve metaboliet Oxythiamine (OT) uit plasma in steady-state.
Maat: L/u. |
Pre-dose en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Schijnbaar volume van distributie in steady state (Vss/F) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Voor de dosis en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na de dosis op dag 7
|
Schijnbaar distributievolume van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) in steady-state.
Meeteenheid: L. |
Voor de dosis en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na de dosis op dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Fluctuatie (Swing) van Oxythiamine
Tijdsspanne: : Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
De mate van fluctuatie van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) over één doseringsinterval in stationaire toestand, berekend als het quotiënt van maximale minus minimale concentratie gedeeld door de minimale concentratie.
Meeteenheid: %.
|
: Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD): Accumulatieverhouding voor Maximale Concentratie (Ra Cmax) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Dag 1 en Dag 7
|
Ophopingsratio van de actieve metaboliet Oxythiamine (OT) gebaseerd op de maximale plasmaconcentratie, waarbij steady-state parameters worden vergeleken met eerste-dosis parameters.
Maat: Ratio.
|
Dag 1 en Dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD): Accumulatieverhouding voor Oppervlak onder de Curve (Ra AUCtau) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Dag 1 en Dag 7
|
Accumulatieverhouding van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) gebaseerd op de Area Under the Curve tijdens het doseringsinterval, waarbij steady-state parameters worden vergeleken met eerste-dosis parameters.
Eenheid van meting: Verhouding.
|
Dag 1 en Dag 7
|
|
Enkelvoudige oplopende dosis (SAD): Tijd tot maximale concentratie (Tmax) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Voor toediening en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
Tijd om de maximale plasmaconcentratie (tmax) van de actieve metaboliet Oxythiamine (OT) te bereiken na een enkele orale dosis.
Eenheid van meting: uren.
|
Voor toediening en op meerdere tijdstippen tot 168 uur na toediening op dag 1
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 1: Tijd tot Maximale Concentratie (Tmax) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Vóór toediening en op meerdere tijdstippen tot 12 uur na toediening op dag 1
|
Tijd om de maximale plasmaconcentratie (tmax) van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) te bereiken na de eerste dosis.
Meetunit: uren.
|
Vóór toediening en op meerdere tijdstippen tot 12 uur na toediening op dag 1
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Tijd tot Maximale Concentratie (Tmax,ss) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
Tijd tot het bereiken van de maximale plasmaconcentratie (tmax,ss) van het actieve metaboliet Oxythiamine (OT) bij steady state.
Eenheid van meting: uur.
|
Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Trogconcentratie (Ctrough) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Beoordeeld vóór toediening op dagen 2, 3, 4, 5, 6 en 7, dag 7 gerapporteerd.
|
Plasmaconcentratie van de actieve metaboliet Oxythiamine (OT) gemeten direct voor de volgende dosis om de steady state te beoordelen.
Meeteenheid: ng/mL.
|
Beoordeeld vóór toediening op dagen 2, 3, 4, 5, 6 en 7, dag 7 gerapporteerd.
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Peak-Trough Fluctuation (PTF) van Oxythiamine
Tijdsspanne: Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
Het piek-dalfluctuatiepercentage van de actieve metaboliet Oxythiamine (OT) in steady-state, berekend over een volledige doseringsinterval als het verschil tussen de maximale en minimale concentratie gedeeld door de gemiddelde concentratie.
Eenheid: %.
|
Pre-dosis en op meerdere tijdstippen tot 24 uur na toediening op dag 7
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Exploratief: Transketolase Activiteit
Tijdsspanne: Pre-dose en meerdere tijdstippen tot Dag 8 (Enkele Oplopende Dosis) of Dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
Transketolase-activiteit gemeten in erytrocyten (voor het Single Ascending Dose-gedeelte) en witte bloedcellen (voor het Multiple Ascending Dose-gedeelte) om de farmacodynamica van het geneesmiddel op het doelwit-enzym te evalueren.
Gegevens gerapporteerd als niet geanalyseerd vanwege problemen met de assay-prestaties.
Meeteenheid: Niet van toepassing (gegevens niet geanalyseerd).
|
Pre-dose en meerdere tijdstippen tot Dag 8 (Enkele Oplopende Dosis) of Dag 14 (Meervoudige Oplopende Dosis)
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, Liu W, Kim S, Lee S, Perez-Neut M, Ding J, Czyz D, Hu R, Ye Z, He M, Zheng YG, Shuman HA, Dai L, Ren B, Roeder RG, Becker L, Zhao Y. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019 Oct;574(7779):575-580. doi: 10.1038/s41586-019-1678-1. Epub 2019 Oct 23.
- Xie Y, Jiao L, Sun Q. Dengue virus and lipid metabolism: unravelling the interplay for future therapeutic approaches. Emerg Microbes Infect. 2025 Dec;14(1):2477647. doi: 10.1080/22221751.2025.2477647. Epub 2025 Apr 9.
- Wellen KE, Hatzivassiliou G, Sachdeva UM, Bui TV, Cross JR, Thompson CB. ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation. Science. 2009 May 22;324(5930):1076-80. doi: 10.1126/science.1164097.
- Wanka C, Steinbach JP, Rieger J. Tp53-induced glycolysis and apoptosis regulator (TIGAR) protects glioma cells from starvation-induced cell death by up-regulating respiration and improving cellular redox homeostasis. J Biol Chem. 2012 Sep 28;287(40):33436-46. doi: 10.1074/jbc.M112.384578. Epub 2012 Aug 10.
- Wang J, Peng M, Oyang L, Shen M, Li S, Jiang X, Ren Z, Peng Q, Xu X, Tan S, Xia L, Yang W, Li H, Wu N, Tang Y, Lin J, Liao Q, Han Y, Zhou Y. Mechanism and application of lactylation in cancers. Cell Biosci. 2025 Jun 4;15(1):76. doi: 10.1186/s13578-025-01415-9.
- Tylicki A, Lotowski Z, Siemieniuk M, Ratkiewicz A. Thiamine and selected thiamine antivitamins - biological activity and methods of synthesis. Biosci Rep. 2018 Jan 10;38(1):BSR20171148. doi: 10.1042/BSR20171148. Print 2018 Feb 28.
- Tylicki A, Lempicka A, Romaniuk-Demonchaux K, Czerniecki J, Dobrzyn P, Strumilo S. Effect of oxythiamin on growth rate, survival ability and pyruvate decarboxylase activity in Saccharomyces cerevisiae. J Basic Microbiol. 2003;43(6):522-9. doi: 10.1002/jobm.200310290.
- Tanawattanasuntorn T, Phungsom A, Muta K, Lokakaew J, Chotiwan N, Ketsawatsomkron P. Distinct roles of glycocalyx components in regulating endothelial functions in a perfused three-dimensional human endothelium-on-a-chip. Am J Physiol Cell Physiol. 2026 Jan 1;330(1):C129-C141. doi: 10.1152/ajpcell.00191.2025. Epub 2025 Nov 24.
- Siemieniuk M, Sosnowska K, Czerniecki J, Czyzewska U, Winnicka K, Tylicki A. Oxythiamine improves antifungal activity of ketoconazole evaluated in canine Malassezia pachydermatis strains. Vet Dermatol. 2018 Dec;29(6):476-e160. doi: 10.1111/vde.12688. Epub 2018 Sep 24.
- Siemieniuk M, Czyzewska U, Strumilo S, Tylicki A. Thiamine antivitamins--an opportunity of therapy of fungal infections caused by Malassezia pachydermatis and Candida albicans. Mycoses. 2016 Feb;59(2):108-16. doi: 10.1111/myc.12441. Epub 2015 Dec 22.
- Potzl J, Roser D, Bankel L, Homberg N, Geishauser A, Brenner CD, Weigand M, Rocken M, Mocikat R. Reversal of tumor acidosis by systemic buffering reactivates NK cells to express IFN-gamma and induces NK cell-dependent lymphoma control without other immunotherapies. Int J Cancer. 2017 May 1;140(9):2125-2133. doi: 10.1002/ijc.30646. Epub 2017 Feb 22.
- Pang Y, Zhou Y, Wang Y, Fang L, Xiao S. Lactate-lactylation-HSPA6 axis promotes PRRSV replication by impairing IFN-beta production. J Virol. 2024 Jan 23;98(1):e0167023. doi: 10.1128/jvi.01670-23. Epub 2023 Dec 13.
- MORGAN HR. Factors related to the growth of psittacosis virus (strain 6BC). IV. Certain amino acids, vitamins, and other substances. J Exp Med. 1954 May 1;99(5):451-60. doi: 10.1084/jem.99.5.451.
- Luplertlop N, Misse D, Bray D, Deleuze V, Gonzalez JP, Leardkamolkarn V, Yssel H, Veas F. Dengue-virus-infected dendritic cells trigger vascular leakage through metalloproteinase overproduction. EMBO Rep. 2006 Nov;7(11):1176-81. doi: 10.1038/sj.embor.7400814. Epub 2006 Oct 6.
- Kuo Y-P, Dai S-S, Lin E-J, Jane W-N, Tsai W-H, Tsai W-T, Imana ZN, Tung W-J, Su Y-S, Tien C-F, Yu C-Y, Chen C-H, Yu G-Y. Pathogenic dengue virus TW2015 strain infection triggers anaerobic glycolysis and enhances mortality in diabetic mice. J Virol. 2025 Dec 23;99(12):e0117725. doi: 10.1128/jvi.01177-25. Epub 2025 Nov 10.
- Ranjan Kumar R, Jain R, Akhtar S, Parveen N, Ghosh A, Sharma V, Singh S. Characterization of thiamine pyrophosphokinase of vitamin B1 biosynthetic pathway as a drug target of Leishmania donovani. J Biomol Struct Dyn. 2024 Jul;42(11):5669-5685. doi: 10.1080/07391102.2023.2227718. Epub 2023 Jun 23.
- Knopf P, Stowbur D, Hoffmann SHL, Hermann N, Maurer A, Bucher V, Poxleitner M, Tako B, Sonanini D, Krishnamachary B, Sinharay S, Fehrenbacher B, Gonzalez-Menendez I, Reckmann F, Bomze D, Flatz L, Kramer D, Schaller M, Forchhammer S, Bhujwalla ZM, Quintanilla-Martinez L, Schulze-Osthoff K, Pagel MD, Fransen MF, Rocken M, Martins AF, Pichler BJ, Ghoreschi K, Kneilling M. Acidosis-mediated increase in IFN-gamma-induced PD-L1 expression on cancer cells as an immune escape mechanism in solid tumors. Mol Cancer. 2023 Dec 15;22(1):207. doi: 10.1186/s12943-023-01900-0.
- Kamenisch Y, Baban TSA, Schuller W, von Thaler AK, Sinnberg T, Metzler G, Bauer J, Schittek B, Garbe C, Rocken M, Berneburg M. UVA-Irradiation Induces Melanoma Invasion via the Enhanced Warburg Effect. J Invest Dermatol. 2016 Sep;136(9):1866-1875. doi: 10.1016/j.jid.2016.02.815. Epub 2016 May 13.
- JONES JH, FOSTER C, HENLE W. Effect of oxythiamine on infection of mice with the Lansing strain of poliomyelitis virus. Proc Soc Exp Biol Med. 1948 Dec;69(3):454-8. doi: 10.3181/00379727-69-16754. No abstract available.
- Heaton NS, Perera R, Berger KL, Khadka S, Lacount DJ, Kuhn RJ, Randall G. Dengue virus nonstructural protein 3 redistributes fatty acid synthase to sites of viral replication and increases cellular fatty acid synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 5;107(40):17345-50. doi: 10.1073/pnas.1010811107. Epub 2010 Sep 20.
- Fontaine KA, Sanchez EL, Camarda R, Lagunoff M. Dengue virus induces and requires glycolysis for optimal replication. J Virol. 2015 Feb;89(4):2358-66. doi: 10.1128/JVI.02309-14. Epub 2014 Dec 10.
- Dietl K, Renner K, Dettmer K, Timischl B, Eberhart K, Dorn C, Hellerbrand C, Kastenberger M, Kunz-Schughart LA, Oefner PJ, Andreesen R, Gottfried E, Kreutz MP. Lactic acid and acidification inhibit TNF secretion and glycolysis of human monocytes. J Immunol. 2010 Feb 1;184(3):1200-9. doi: 10.4049/jimmunol.0902584. Epub 2009 Dec 21.
- Chen AN, Luo Y, Yang YH, Fu JT, Geng XM, Shi JP, Yang J. Lactylation, a Novel Metabolic Reprogramming Code: Current Status and Prospects. Front Immunol. 2021 Jun 10;12:688910. doi: 10.3389/fimmu.2021.688910. eCollection 2021.
- Cai L, Sutter BM, Li B, Tu BP. Acetyl-CoA induces cell growth and proliferation by promoting the acetylation of histones at growth genes. Mol Cell. 2011 May 20;42(4):426-37. doi: 10.1016/j.molcel.2011.05.004.
- Brand A, Singer K, Koehl GE, Kolitzus M, Schoenhammer G, Thiel A, Matos C, Bruss C, Klobuch S, Peter K, Kastenberger M, Bogdan C, Schleicher U, Mackensen A, Ullrich E, Fichtner-Feigl S, Kesselring R, Mack M, Ritter U, Schmid M, Blank C, Dettmer K, Oefner PJ, Hoffmann P, Walenta S, Geissler EK, Pouyssegur J, Villunger A, Steven A, Seliger B, Schreml S, Haferkamp S, Kohl E, Karrer S, Berneburg M, Herr W, Mueller-Klieser W, Renner K, Kreutz M. LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells. Cell Metab. 2016 Nov 8;24(5):657-671. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.011. Epub 2016 Sep 15.
- Baumann F, Leukel P, Doerfelt A, Beier CP, Dettmer K, Oefner PJ, Kastenberger M, Kreutz M, Nickl-Jockschat T, Bogdahn U, Bosserhoff AK, Hau P. Lactate promotes glioma migration by TGF-beta2-dependent regulation of matrix metalloproteinase-2. Neuro Oncol. 2009 Aug;11(4):368-80. doi: 10.1215/15228517-2008-106. Epub 2008 Nov 25.
- BADER JP, MORGAN HR. A comparison of cytopathology caused by myxoviruses. I. The relation of the infectious process to cytopathology. J Immunol. 1961 Jul;87:80-9. No abstract available.
- Allen CNS, Arjona SP, Santerre M, Sawaya BE. Hallmarks of Metabolic Reprogramming and Their Role in Viral Pathogenesis. Viruses. 2022 Mar 14;14(3):602. doi: 10.3390/v14030602.
- Hartmannsberger D, Mack B, Eggert C, Denzel S, Stepp H, Betz CS, Gires O. Transketolase-like protein 1 confers resistance to serum withdrawal in vitro. Cancer Lett. 2011 Jan 1;300(1):20-9. doi: 10.1016/j.canlet.2010.08.017. Epub 2010 Sep 29.
- Hao S, Meng Q, Sun H, Li Y, Li Y, Gu L, Liu B, Zhang Y, Zhou H, Xu Z, Wang Y. The role of transketolase in human cancer progression and therapy. Biomed Pharmacother. 2022 Oct;154:113607. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113607. Epub 2022 Aug 26.
- Pinson A, Xing L, Namba T, Kalebic N, Peters J, Oegema CE, Traikov S, Reppe K, Riesenberg S, Maricic T, Derihaci R, Wimberger P, Paabo S, Huttner WB. Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science. 2022 Sep 9;377(6611):eabl6422. doi: 10.1126/science.abl6422. Epub 2022 Sep 9.
- Yang CM, Liu YZ, Liao JW, Hu ML. The in vitro and in vivo anti-metastatic efficacy of oxythiamine and the possible mechanisms of action. Clin Exp Metastasis. 2010 May;27(5):341-9. doi: 10.1007/s10585-010-9331-2. Epub 2010 May 7.
- Wang D, Rong H, Ma K, Peng J. Lactylation in tumor: mechanisms and therapeutic potentials. Front Immunol. 2025 Jun 16;16:1609596. doi: 10.3389/fimmu.2025.1609596. eCollection 2025.
- Tyl MD, Merengwa VU, Cristea IM. Infection-induced lysine lactylation enables herpesvirus immune evasion. Sci Adv. 2025 Jan 10;11(2):eads6215. doi: 10.1126/sciadv.ads6215. Epub 2025 Jan 8.
- Li Y, Yao CF, Xu FJ, Qu YY, Li JT, Lin Y, Cao ZL, Lin PC, Xu W, Zhao SM, Zhao JY. APC/CCDH1 synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycle progression. Nat Commun. 2019 Jun 7;10(1):2502. doi: 10.1038/s41467-019-10375-x.
- Kim HJ, Li Y, Zimmermann M, Lee Y, Lim HW, Leong Tan AS, Choi I, Ko Y, Lee S, Seo JJ, Seo M, Jeon HK, Cechetto J, Hoong Yam JK, Yang L, Sauer U, Jang S, Pethe K. Pharmacological perturbation of thiamine metabolism sensitizes Pseudomonas aeruginosa to multiple antibacterial agents. Cell Chem Biol. 2022 Aug 18;29(8):1317-1324.e5. doi: 10.1016/j.chembiol.2022.07.001. Epub 2022 Jul 27.
- Diaz-Moralli S, Aguilar E, Marin S, Coy JF, Dewerchin M, Antoniewicz MR, Meca-Cortes O, Notebaert L, Ghesquiere B, Eelen G, Thomson TM, Carmeliet P, Cascante M. A key role for transketolase-like 1 in tumor metabolic reprogramming. Oncotarget. 2016 Aug 9;7(32):51875-51897. doi: 10.18632/oncotarget.10429.
- Czerniecka M, Wiecko A, Tylicki A. Mechanism of the synergistic action of oxythiamine and ketoconazole against the yeast Malassezia pachydermatis. FEMS Yeast Res. 2026 Jan 5;26:foaf059. doi: 10.1093/femsyr/foaf059.
- Chen J, Huang Z, Chen Y, Tian H, Chai P, Shen Y, Yao Y, Xu S, Ge S, Jia R. Lactate and lactylation in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Feb 12;10(1):38. doi: 10.1038/s41392-024-02082-x.
- Chan XW, Wrenger C, Stahl K, Bergmann B, Winterberg M, Muller IB, Saliba KJ. Chemical and genetic validation of thiamine utilization as an antimalarial drug target. Nat Commun. 2013;4:2060. doi: 10.1038/ncomms3060.
- Boros LG, Puigjaner J, Cascante M, Lee WN, Brandes JL, Bassilian S, Yusuf FI, Williams RD, Muscarella P, Melvin WS, Schirmer WJ. Oxythiamine and dehydroepiandrosterone inhibit the nonoxidative synthesis of ribose and tumor cell proliferation. Cancer Res. 1997 Oct 1;57(19):4242-8.
- Bojkova D, Costa R, Reus P, Bechtel M, Jaboreck MC, Olmer R, Martin U, Ciesek S, Michaelis M, Cinatl J Jr. Targeting the Pentose Phosphate Pathway for SARS-CoV-2 Therapy. Metabolites. 2021 Oct 13;11(10):699. doi: 10.3390/metabo11100699.
- Beielstein AC, Izquierdo E, Blakemore S, Nickel N, Michalik M, Chawan S, Brinker R, Bartel HH, Vorholt D, Albert L, Nolte JL, Linke R, Costa Picossi CR, Saiz J, Picard F, Florin A, Meinel J, Buttner R, Diefenhardt P, Brahler S, Villasenor A, Winkels H, Hallek M, Kruger M, Barbas C, Pallasch CP. Macrophages are activated toward phagocytic lymphoma cell clearance by pentose phosphate pathway inhibition. Cell Rep Med. 2024 Dec 17;5(12):101830. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101830. Epub 2024 Nov 26.
- Zhu Y, Qiu Y, Zhang X. TKTL1 participated in malignant progression of cervical cancer cells via regulating AKT signal mediated PFKFB3 and thus regulating glycolysis. Cancer Cell Int. 2021 Dec 18;21(1):678. doi: 10.1186/s12935-021-02383-z.
- Liu MJ, Zhao Y, Li QT, Lei XY, He KY, Guo JR, Yang JY, Yan ZH, Wu DH, Zhang L, Jian YP, Xu ZX. HMGA1 promotes the progression of esophageal squamous cell carcinoma by elevating TKT-mediated upregulation of pentose phosphate pathway. Cell Death Dis. 2024 Jul 30;15(7):541. doi: 10.1038/s41419-024-06933-x.
- Jayachandran A, Lo PH, Chueh AC, Prithviraj P, Molania R, Davalos-Salas M, Anaka M, Walkiewicz M, Cebon J, Behren A. Transketolase-like 1 ectopic expression is associated with DNA hypomethylation and induces the Warburg effect in melanoma cells. BMC Cancer. 2016 Feb 22;16:134. doi: 10.1186/s12885-016-2185-5.
- Kramer CS, Zhang J, Baum RP. Extraordinary therapeutic effect of PSMA radioligand therapy in treatment-refractory progressive metastatic prostate cancer with the transketolase inhibitor benfo-oxythiamine as a radiosensitizer-A case report. Front Med (Lausanne). 2024 Oct 9;11:1462234. doi: 10.3389/fmed.2024.1462234. eCollection 2024.
- Mao YZ, Zhang JJ, You MQ, Wang H, Lin Y, Fang Y, Zhang HL, Qu YY, Zhou Q, Wang M, Li G, Guo ZF, Xu M, Liu J, Lin PC, Yuan YY, Kang Y, Zhao SM, Xu W. CDH1 Orchestrates Anabolic Events to Promote Cell Cycle Initiation. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec;12(47):e07584. doi: 10.1002/advs.202507584. Epub 2025 Sep 29.
- Xu IM, Lai RK, Lin SH, Tse AP, Chiu DK, Koh HY, Law CT, Wong CM, Cai Z, Wong CC, Ng IO. Transketolase counteracts oxidative stress to drive cancer development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Feb 9;113(6):E725-34. doi: 10.1073/pnas.1508779113. Epub 2016 Jan 25.
- Mitschke L, Parthier C, Schroder-Tittmann K, Coy J, Ludtke S, Tittmann K. The crystal structure of human transketolase and new insights into its mode of action. J Biol Chem. 2010 Oct 8;285(41):31559-70. doi: 10.1074/jbc.M110.149955. Epub 2010 Jul 28.
- Wang Q, Tang A, Zhuang Q, Xu H, Xu S, Zhang J, Wang Y, Li L, Chu S, Wang Y, Bai J, Li M, Zhang R. TKT drives renal cell carcinoma progression through metabolic reprogramming and synergistic interaction with PKM2. Cell Death Discov. 2025 Nov 18;11(1):537. doi: 10.1038/s41420-025-02837-7.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 maart 2022
Primaire voltooiing (Werkelijk)
21 november 2022
Studie voltooiing (Werkelijk)
21 november 2022
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
18 februari 2026
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
26 februari 2026
Eerst geplaatst (Werkelijk)
5 maart 2026
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
20 april 2026
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
27 maart 2026
Laatst geverifieerd
1 maart 2026
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
- SARS-CoV-2
- Gezonde vrijwilligers
- Veiligheid
- Farmacokinetiek
- COVID-19
- Fase l
- Oncologie
- Vaste tumoren
- Prodrug
- Enkele oplopende dosis (SAD)
- Meervoudige oplopende dosis (MAD)
- First-in-human (FIH)
- Kanker metabolisme
- Benfo-oxythiamine (B-OT)
- Oxythiamine
- Transketolase-remmer
- Thiamine-antagonist
- Metabolische remmer
- Metabole Doelen
- TKTL1
- Transketolase
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neurologische manifestaties
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Luchtweginfecties
- Infecties
- RNA-virusinfecties
- Virusziekten
- Ziekten van de luchtwegen
- Neurologische gedragsmanifestaties
- Longziekten
- Longontsteking, viraal
- Longontsteking
- Coronavirus-infecties
- Coronaviridae-infecties
- Nidovirales-infecties
- Geheugenstoornissen
- Pathologische aandoeningen, tekenen en symptomen
- Tekenen en symptomen
- COVID-19
- Neoplasmata
- Korsakoff-syndroom
Andere studie-ID-nummers
- BV-01-101
- 2021-005616-60 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Beschrijving IPD-plan
Individuele deelnemersgegevens zullen niet worden gedeeld.
Alle gegevens die de deelnemer identificeren, zullen vertrouwelijk worden behandeld en niet openbaar gemaakt.
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .