Sikkerhed, Tolerabilitet og Farmakokinetik af Benfo-Oxythiamin (B-OT) hos Raske Frivillige (BOOST)
27. marts 2026 opdateret af: Benfovir AG
Vurdering af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik for Benfo-Oxythiamin (B-OT) hos raske frivillige – en åben, fase I-studie
Målet med denne kliniske forsøg var at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af et undersøgelseslægemiddel kaldet Benfo-oxythiamin (B-OT) hos raske mandlige frivillige. Forskerne undersøger B-OT for at se, om det kan bruges til at behandle infektionssygdomme og kræft. Dette studie undersøgte også, hvordan lægemidlet indføres, bevæger sig gennem og forlader kroppen.
De vigtigste spørgsmål, det havde til formål at besvare, var:
- Er B-OT sikkert for mennesker at indtage?
- Hvilke medicinske problemer har deltagerne, når de tager B-OT?
- Hvor meget af lægemidlet kommer ind i blodet?
Deltagerne:
- Indtog B-OT-kapsler gennem munden enten én gang (enkeltdosisgruppe) eller én gang dagligt i 7 dage (flerdosisgruppe).
- Opholdt sig på klinikken i flere dage (4 til 8 nætter) for tæt overvågning.
- Afgav blod- og urinprøver til laboratorieundersøgelser;
- Fik fysiske undersøgelser, hjerterytmetjek (EKG) og vitale tegn-tjek (blodtryk, hjertefrekvens, åndedrætsfrekvens og temperatur).
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
- Denne fase 1-studie blev oprindeligt designet og udført i 2022 for at vurdere sikkerheden og farmakokinetikken af Benfo-Oxythiamin (B-OT) til potentiel behandling af SARS-CoV-2-infektion (COVID-19), som defineret i studieprotokollen.
- B-OT retter sig mod Transketolase (TKT)/Transketolase-lignende 1 (TKTL1)-vejen. Hæmning af denne vej påvirker glukosestofskiftet, en mekanisme relevant for både viral replikation (såsom SARS-CoV-2) og tumorcelleproliferation (onkologi).
- Aktuel videnskabelig kontekst (2026): Selvom studiet blev udført under en COVID-19-indikation, understøtter de genererede sikkerheds- og PK-data nu også udvikling i onkologi. Nyere litteratur (>2022) har yderligere valideret TKT/TKTL1 som et nøglemål i f.eks. kemoterapiresistens og cellecykluskontrol. Denne nylige litteratur fungerer som støttebevis for lægemiddelmålet. Resultaterne af denne kliniske fase I-studie er derfor også direkte relevante for fremtidige undersøgelser i cancerindikationer.
- Detaljeret beskrivelse: Videnskabelig begrundelse, virkningsmekanisme og præklinisk validering af Benfo-oxythiamin (B-OT)
- 1. Generel introduktion og målbiologi Benfo-oxythiamin (B-OT) er et nyt, lipofilt S-benzoyl-O-monofosfat prodrug udviklet til at målrette fundamentale metaboliske afhængigheder på tværs af flere sygdomstilstande. Det er vigtigt at understrege, at alle efterfølgende mekanismer er valideret i in vitro og in vivo prækliniske modeller, hvilket giver en robust biologisk basis for de potentielle observerede kliniske responser på tværs af forskellige indikationer. Ved administration krydser B-OT cellemembraner og hydrolyseres hurtigt af ekto-alkaliske fosfataser og cytosoliske esteraser for at frigive thiaminantagonisten oxythiamin (OT). Intracellulært metaboliseres OT af thiaminpyrofosfokinase (TPK) til sin biologisk aktive form, oxythiaminpyrofosfat (OTP). OTP fungerer som en potent, kompetitiv inhibitor af thiamindifosfat (ThDP)-afhængige enzymer. Dens primære terapeutiske mål er Transketolase (TKT) og Transketolase-lignende 1 (TKTL1), som fungerer som kritiske "gatekeepers" i den ikke-oxidative gren af pentosefosfatvejen (PPP). Ved at hæmme disse enzymer forstyrrer OTP forsyningen af Ribose-5-Fosfat (R5P) nødvendig for nukleotidsyntese, Nikotinamid Adenin Dinukleotid Fosfat (NADPH) til redoxforsvar og Acetyl-CoA til lipidebiosyntese, hvilket kollapser den metaboliske infrastruktur, der kræves for hurtig cellulær proliferation og patogenreplikation.
- 2. Videnskabelig begrundelse i onkologi Den terapeutiske begrundelse for at målrette TKT og TKTL1 i cancer adresserer cellecyklusdysregulering, metabolisk omprogrammering, immunundvigelse og terapiresistens.
- Cellecykluskontrol og "metabolisk sensing": TKTL1 fungerer som en direkte regulator af cellecyklussen. TKTL1-TKT-heterodimeren genererer R5P, som binder direkte til TKTL1. Dette kompleks fungerer som en metabolisk sensor, der rekrutterer SCF-β-TRCP ubiquitinligasekomplekset til cellecyklushæmmeren CDH1, hvilket udløser dens proteasomal nedbrydning og tillader cellen at overgå fra G1 til S-fasen. Farmakologisk hæmning ved B-OT udtømmer R5P, stabiliserer CDH1 og håndhæver en dyb G1-cellecyklusarrest, som sensibiliserer tumorceller for apoptose.
- Omvendelse af kemoresistens og Warburg-effekten: TKT driver metabolisk resistens via en fysisk interaktion med Pyruvat Kinase M2 (PKM2), der forhindrer dens tetramerisering og tvinger cellen ind i aerob glykolyse (Warburg-effekten). Dette giver det ATP og lactat, der er nødvendige for at beskytte tumoren mod DNA-skadende lægemidler. TKT-hæmning nedbryder denne TKT-PKM2-interaktion, gendanner mitokondriel OXPHOS, reducerer lactat og overvinder resistens mod midler som cisplatin i nyrecellecarcinom. Derudover inducerer standard genotoksiske terapier (f.eks. UVA-bestråling, Adriamycin) paradoksalt TKTL1 og Warburg-effekten som en overlevelsesmekanisme mod sult og oxidativ stress; hæmning af denne vej fratager tumorer denne erhvervede resistens.
- Nukleotidstress og DNA-reparationssvigt: Hurtigt delende celler kræver en kontinuerlig forsyning af R5P fra PPP for at syntetisere nukleotider til reparation af dobbeltstrengs DNA-brud. OT-behandling inducerer alvorlig "nukleotidstress", hvilket svækker homolog rekombination og ikke-homolog end joining, dokumenteret ved akkumulering af DNA-skadesmarkøren γ-H2AX. Følgelig fungerer B-OT som en potent radiosensitizer og kemosensitizer i højt aggressive tumorer.
- Lipidsult og epigenetisk forstyrrelse: TKTL1 anvender en unik en-substrat phosphoketolasereaktion til at kløve xylulose-5-fosfat til glyceraldehyd-3-fosfat og Acetyl-CoA uden CO2-tab. Dette giver cytosolisk Acetyl-CoA essentielt for de novo lipidsyntese og histonacetylering, hvilket driver neurogenese og hurtig proliferation. Da intracellulær Acetyl-CoA er det absolutte flaskehals for histonacetylering og vækstgenaktivering, sultede hæmning af TKTL1 cancercellen for dette afgørende epigenetiske og strukturelle substrat.
- Vækstfaktoruafhængighed: Ektopisk TKTL1-ekspression gør tumorer resistente over for serumtilbagetrækning, omgår apoptotiske udløsere forårsaget af vækstfaktordeprivation. TKT/TKTL1-opregulering tillader cancer at opretholde redox-homeostase (NADPH) og overleve uafhængigt af hormonel signalering, hvilket driver resistens mod endokrine terapier.
- Metastase og tumormikromiljøforsuring: Høj TKTL1/TKT-ekspression accelererer mælkesyreproduktion, hvilket skaber et surt tumormikromiljø. Denne acidose fremmer ekstracellulær matrixnedbrydning via dysregulering af matrix metalloproteinaser (MMPs), hvilket driver tumorinvasion. OT-behandling nedregulerer AKT-medieret PFKFB3-signalering, undertrykker MMP-2 og MMP-9 og gendanner Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMP-1 og TIMP-2), hvilket signifikant hæmmer metastatisk spredning in vitro og in vivo.
- Immunsuppression og makrofagpolarisering: Tumorafledt mælkesyre paralyserer det lokale immunrespons, hæmmer TNF-sekretion, dæmper natural killer (NK) og T-celle immunovervågning og inducerer PD-L1-ekspression på cancerceller. Omvendelse af denne acidose reaktiverer systematisk NK-celler til at eksprimere IFN-gamma og kontrollere tumorer. Desuden brænder PPP-aktivitet i makrofager UDP-glucose-STAT1-IRG1-itaconate-kaskaden, hvilket polariserer dem til en immunsuppressiv M2-lignende fænotype. B-OT gennem dets metabolit OT nedregulerer denne akse, omprogrammerer makrofager mod en pro-inflammatorisk M1-lignende tilstand, øger IL-6 mens den reducerer IL-10 og forbedrer drastisk antistofafhængig cellulær fagocytose (ADCP) (Beielstein et al., 2024).
- Lactyleringsaksen i cancer: Lactat driver den epigenetiske "lactylering" af histon- og ikke-histonproteiner. Lactylering af DNA-reparationsproteinet MRE11 forbedrer homolog rekombination, hvilket fremmer kemoresistens. Ved at standse TKT-drevet lactatproduktion afskærer B-OT substratet, der kræves for lactylering, og nedbryder disse epigenetiske forsvar.
- 3. Videnskabelig begrundelse i virologi Vira fungerer som obligate intracellulære parasitter, fuldstændigt afhængige af værtsorganismens metaboliske maskineri. B-OT fungerer som en værtsrettet terapi, der målretter den specifikke metaboliske omprogrammering induceret af virale infektioner.
- Forstyrrelse af virale forsyningslinjer: Viral infektion omdirigerer værtsglukose ind i PPP via TKT og TKTL1 for at imødekomme ekstreme anabole behov. Dette leverer ATP til samling, Ribose-5-Fosfat til viral RNA/DNA-genomsyntese og Acetyl-CoA/NADPH til lipidebiosyntesen nødvendig for dannelse af virale replikationskomplekser og enveloper. For eksempel kræver denguevirus specifikt denne Warburg-lignende glykolytisk flux for optimal replikation. Ved at hæmme TKT/TKTL1 udløser B-OT en målrettet metabolisk fælde, der forårsager nukleotid- og lipidsult.
- Omvendelse af viral immunundvigelse via lactylering: Vira kaprer glykolyse for at forårsage en infektionsinduceret lactatstigning. Dette lactat anvendes til at lactylere værtsimmunsensoren IFI16 ved lysin 90, hvilket forhindrer den i at rekruttere DNA-PK og undertrykker induktionen af antivirale cytokiner som IFN-beta. Lactylering af histoner (f.eks. H3K18la) opregulerer også HSPA6, en negativ regulator, der blokerer TRAF3/IKKε for at lukke interferonresponset ned. Desuden driver hyperlactatemi makrofager ind i en M2-tilstand, hvilket svækker viral klaring og er klinisk korreleret med alvorlig dengue-dødelighed. Ved at reducere lactatproduktionen afslører B-OT virussen og opretholder værtsorganismens medfødte antivirale interferonrespons.
- Vaskulær integritet: I dengue forårsager virusinduceret MMP-overproduktion nedbrydning af det endoteliale glykokalyx, hvilket medfører plasmalækage. Som tidligere nævnt undertrykker B-OT gennem dets metabolit OT MMP'er og gendanner TIMP'er, hvilket tilbyder en beskyttende effekt mod vaskulær permeabilitet.
- Validering i virale modeller: Prækliniske data bekræfter den antivirale kapacitet af B-OT og OT. Farmakologisk thiaminmangel med OT øgede resistensen mod Lansing-stammen af poliomyelitis i mus. OT reversibelt hæmmede væksten af psittacosis-virus i vævskultur og beskyttede celler mod cytopatiske effekter induceret af myxovirus, inklusive influenza og fåresyge. B-OT specifikt hæmmede SARS-CoV-2-replikation i humane celler på en koncentrationsafhængig måde og viste synergi med glykolysehæmmere.
- 4. Videnskabelig begrundelse i mykologi Thiaminantivitaminer demonstrerer selektiv antimykotisk aktivitet. OT udøver potent, selektiv fungistatisk aktivitet mod Malassezia pachydermatis og andre Malassezia-arter (f.eks. M. restricta, M. globosa), sandsynligvis på grund af deres unikke cellevægsstruktur og specifikke thiaminafhængige enzymekspressionsprofiler. OT reducerer også proliferationen af gær såsom Saccharomyces cerevisiae. Vigtigst, OT virker synergistisk med standard antimykotika som ketoconazol, hvilket signifikant sænker den effektive koncentration nødvendig for at klare fungale stammer, hvilket præsenterer en levedygtig vej for kombinationsadjuvans terapier. Omvendt viste Candida albicans og standard dermatofytter/skimmelsvampe resistens over for OT.
- 5. Videnskabelig begrundelse i bakteriologi OT fungerer som en potent antimetabolit mod multiresistente (MDR) bakteriestammer, specifikt Pseudomonas aeruginosa. OT hæmmer ThDP-afhængige enzymer som pyruvatdehydrogenase, hvilket forårsager alvorlig metabolisk forstyrrelse. Det udviser en lav minimal hæmmende koncentration (MIC50 ≈ 1,4 μM) i minimalt medium og bevarer aktivitet mod efflukspumpe-mutanter. OT sensibiliserer P. aeruginosa over for standard antibiotika (f.eks. tetracycliner) og ikke-antibiotika (f.eks. 5-fluorouracil), hvilket demonstrerer dramatisk synergi og belastningsreduktion i murine okulære infektionsmodeller. Dens evne til at nedbryde bakteriel centralt kulstofstofskifte giver en stærk begrundelse for kombination af antibakterielle strategier.
- 6. Videnskabelig begrundelse i parasitologi Vitamin B1-biosyntese og -anvendelse er afgørende for parasittens overlevelse. OT målretter thiaminpyrofosfokinase (TPK) i Leishmania donovani, kompetitivt hæmmende konverteringen af thiamin til dens aktive kofaktorform. Dette svækker signifikant energiproduktion og oxidativ stressforsvar, hvilket demonstrerer potent antiparasitær aktivitet mod både intracellulære amastigoter og promastigoter uden makrofagcytotoksicitet. Tilsvarende er Plasmodium falciparum (malaria) afhængig af opsamlet thiamin; parasitter, der overeksprimerer TPK, bliver 1.700 gange mere følsomme over for OT, hvilket bekræfter dødelig intracellulær bioaktivering. In vivo murine modeller bekræftede, at OT signifikant reducerer parasitemi og forlænger overlevelse.
- 7. Sikkerheds- og selektivitetsprofil Den brede terapeutiske anvendelighed af B-OT afhænger af en unik kinetisk selektivitet. Det humane TKT-enzym binder sin fysiologiske kofaktor, thiamindifosfat (ThDP), med ekstremt høj, kvasi-irreversibel affinitet via specifikke rester (f.eks. Gln189), der låser kofaktoren på plads i det aktive sted. Følgelig kan den aktive B-OT-metabolit OTP ikke fortrænge ThDP fra eksisterende, stabile holo-enzymer fundet i sunde væv. I stedet målretter og hæmmer OTP foretrukket nysyntetiserede apo-enzymer. Fordi hurtigt prolifererende cancerceller og virus-infekterede celler har ekstremt høje rater af de novo proteinomsætning sammenlignet med hvileceller, sultes og hæmmes de selektivt. Denne mekanisme beskytter sunde celler og giver et terapeutisk vindue.
- 8. Studiedesign og kohortprogression Dette First-in-Human (FIH)-studie blev udført på et enkelt center og var opdelt i to sekventielle dele.
- Del 1: Single Ascending Dose (SAD): I denne del modtog forsøgspersoner en enkelt oral dosis af B-OT. Kohorter: Op til 5 kohorter var planlagt med eskalerende doser (startende ved 0,5 mg). De første to kohorter inkluderede 3 forsøgspersoner hver; efterfølgende kohorter inkluderede 6 forsøgspersoner hver. Sentinel-dosering: For at maksimere sikkerheden startede hver kohort med en enkelt sentinel-forsøgsperson. De resterende forsøgspersoner i kohorten blev doseret først efter en sikkerhedsobservationsperiode på mindst 48 timer for sentinel-forsøgspersonen. Indespærring: Forsøgspersoner blev indlagt på den kliniske enhed på Dag -1 og udskrevet på Dag 4 (72 timer efter dosis).
- Del 2: Multiple Ascending Dose (MAD): I denne del modtog forsøgspersoner oral B-OT en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Kohorter: 4 kohorter var planlagt med eskalerende doser (startende ved 1 mg). Hver kohort inkluderede 6 forsøgspersoner. Sentinel-dosering: Lignende SAD-delen startede hver kohort med en sentinel-forsøgsperson. De resterende forsøgspersoner blev doseret efter en sikkerhedsobservationsperiode på mindst 72 timer for sentinel-forsøgspersonen. Indespærring: Forsøgspersoner blev indlagt på Dag -1 og indespærret gennem Dag 8 (24 timer efter den sidste dosis) til intensiv overvågning.
- Dosiseskalering og sikkerhedsgennemgang: Dosiseskalering mellem kohorter var ikke automatisk. Et Sikkerhedsgennemgangsudvalg (SRC) bestående af hovedundersøgeren og sponsorrepræsentanter gennemgik kumulative sikkerheds-, tolerabilitets- og farmakokinetiske data fra den aktuelle kohort før godkendelse af eskaleringsniveau til næste dosisniveau. Stopregler blev defineret for både individuelle forsøgspersoner (f.eks. forekomst af lægemiddelrelaterede alvorlige bivirkninger) og for hele kohorter (f.eks. hvis klinisk relevante tegn af lignende art forekommer hos 2 eller flere forsøgspersoner i en gruppe).
- Farmakokinetiske og farmakodynamiske vurderinger: Serielle blodprøver blev indsamlet gennem indespærringsperioderne og ved opfølgningsbesøg for at karakterisere farmakokinetikprofilen af B-OT og dets metabolit oxythiamin. I MAD-delen blev steady-state-parametre evalueret. Som en eksplorativ farmakodynamisk vurdering blev transketolaseaktivitet målt i erytrocytter (SAD-del) eller hvide blodceller (MAD-del) for at bestemme den biologiske effekt af lægemidlet på dets målenzym.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
48
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Sofia, Bulgarien
- Diagnostics and Consultation Center (DCC) Convex EOOD
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
Tager imod sunde frivillige
Ja
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Underskrevet og dateret informeret samtykkeerklæring.
- Deltagere i stand til at forstå studieformålene og -risiciene.
- Mandlige frivillige villige til at overholde præventionskrav.
- Alder 18-60 år inklusive.
- Sunde deltagere, som fastslået ved screeningsvurderinger og hovedundersøgers skøn (fravær af aktiv/kronisk sygdom).
- Body Mass Index (BMI) på 18-30 kg/m² inklusive.
- Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at være afholdende eller bruge kondom samtidig med at partneren bruger en præventionsmetode.
Eksklusionskriterier:
- Klinisk relevant historie for respiratoriske, gastrointestinale, nyre-, lever-, hematologiske, lymfatiske, neurologiske, kardiovaskulære, psykiatriske, muskuloskeletale, urogenitale, immunologiske, dermatologiske, endokrine eller bindevævslidelser.
- Fridericias korrektionsfaktor for QT (QTcF) > 450 ms eller historie for QT-intervallforlængelse.
- Akutte gastrointestinale symptomer ved screening/indlæggelse.
- Enhver unormal laboratorieværdi af grad 2 eller højere anset for klinisk signifikant.
- Værdier ≥ 10% over øvre normalgrænse for ALT, AST, alkalisk fosfatase, kreatinin eller urea.
- Klinisk relevant kirurgisk historie.
- Historie for relevant lægemiddeloverfølsomhed, alkoholisme eller stofmisbrug.
- Signifikant infektion eller kendt inflammatorisk proces.
- Brug af receptpligtige/ikke-receptpligtige lægemidler inden for 2 uger før indlæggelse.
- Modtagelse af undersøgelseslægemiddel inden for 30 dage før screening.
- Brug af tobak/nicotinprodukter inden for 3 måneder før screening.
- Positiv alkohol- eller stofscreening.
- Bloddonation inden for 3 måneder før screening.
- Vaccineret med en Covid-19-vaccine inden for 2 uger før screening.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Andet
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: SAD Kohorte 1
Deltagerne modtager en enkelt oral dosis på 0,5 mg Benfo-oxythiamin på dag 1
|
Benfo-oxythiamin (B-OT) er en oralt biodisponibel prodrug af thiaminantagonisten oxythiamin, formuleret som hårde gelatinekapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) indeholdende pulver i kapsel. I den enkelt stigende dosis (SAD) del administreres B-OT som en enkelt oral dosis på dag 1. Dosisniveauer er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dosis (MAD) del administreres B-OT oralt en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Administration sker efter en natlig faste på mindst 10 timer med 240 mL vand.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: SAD Kohorte 2
Deltagerne modtager en enkelt oral dosis på 1 mg Benfo-oxythiamin på dag 1
|
Benfo-oxythiamin (B-OT) er en oralt biodisponibel prodrug af thiaminantagonisten oxythiamin, formuleret som hårde gelatinekapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) indeholdende pulver i kapsel. I den enkelt stigende dosis (SAD) del administreres B-OT som en enkelt oral dosis på dag 1. Dosisniveauer er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dosis (MAD) del administreres B-OT oralt en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Administration sker efter en natlig faste på mindst 10 timer med 240 mL vand.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: SAD Kohorte 3
Deltagerne modtager en enkelt oral dosis på 2 mg Benfo-oxythiamin på dag 1
|
Benfo-oxythiamin (B-OT) er en oralt biodisponibel prodrug af thiaminantagonisten oxythiamin, formuleret som hårde gelatinekapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) indeholdende pulver i kapsel. I den enkelt stigende dosis (SAD) del administreres B-OT som en enkelt oral dosis på dag 1. Dosisniveauer er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dosis (MAD) del administreres B-OT oralt en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Administration sker efter en natlig faste på mindst 10 timer med 240 mL vand.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: SAD Kohorte 4
Deltagerne modtager en enkelt oral dosis på 3 mg Benfo-oxythiamin på dag 1
|
Benfo-oxythiamin (B-OT) er en oralt biodisponibel prodrug af thiaminantagonisten oxythiamin, formuleret som hårde gelatinekapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) indeholdende pulver i kapsel. I den enkelt stigende dosis (SAD) del administreres B-OT som en enkelt oral dosis på dag 1. Dosisniveauer er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dosis (MAD) del administreres B-OT oralt en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Administration sker efter en natlig faste på mindst 10 timer med 240 mL vand.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: SAD Kohorte 5
Deltagerne modtager en enkelt oral dosis på 5 mg Benfo-oxythiamin på dag 1
|
Benfo-oxythiamin (B-OT) er en oralt biodisponibel prodrug af thiaminantagonisten oxythiamin, formuleret som hårde gelatinekapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) indeholdende pulver i kapsel. I den enkelt stigende dosis (SAD) del administreres B-OT som en enkelt oral dosis på dag 1. Dosisniveauer er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dosis (MAD) del administreres B-OT oralt en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Administration sker efter en natlig faste på mindst 10 timer med 240 mL vand.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: MAD Gruppe 1
Deltagerne indtager 1 mg Benfo-oxythiamin oral én gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage
|
Benfo-oxythiamin (B-OT) er en oralt biodisponibel prodrug af thiaminantagonisten oxythiamin, formuleret som hårde gelatinekapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) indeholdende pulver i kapsel. I den enkelt stigende dosis (SAD) del administreres B-OT som en enkelt oral dosis på dag 1. Dosisniveauer er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dosis (MAD) del administreres B-OT oralt en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Administration sker efter en natlig faste på mindst 10 timer med 240 mL vand.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: MAD Gruppe 2
Deltagerne modtager 2 mg Benfo-oksythiamin oralt én gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage
|
Benfo-oxythiamin (B-OT) er en oralt biodisponibel prodrug af thiaminantagonisten oxythiamin, formuleret som hårde gelatinekapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) indeholdende pulver i kapsel. I den enkelt stigende dosis (SAD) del administreres B-OT som en enkelt oral dosis på dag 1. Dosisniveauer er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dosis (MAD) del administreres B-OT oralt en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Administration sker efter en natlig faste på mindst 10 timer med 240 mL vand.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: MAD Gruppe 3
Deltagerne indtager 3 mg Benfo-oksythiamin oralt én gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage
|
Benfo-oxythiamin (B-OT) er en oralt biodisponibel prodrug af thiaminantagonisten oxythiamin, formuleret som hårde gelatinekapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) indeholdende pulver i kapsel. I den enkelt stigende dosis (SAD) del administreres B-OT som en enkelt oral dosis på dag 1. Dosisniveauer er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dosis (MAD) del administreres B-OT oralt en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Administration sker efter en natlig faste på mindst 10 timer med 240 mL vand.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: MAD Gruppe 4
Deltagerne får 5 mg Benfo-oxythiamin oralt én gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage
|
Benfo-oxythiamin (B-OT) er en oralt biodisponibel prodrug af thiaminantagonisten oxythiamin, formuleret som hårde gelatinekapsler (0,5 mg eller 3 mg styrker) indeholdende pulver i kapsel. I den enkelt stigende dosis (SAD) del administreres B-OT som en enkelt oral dosis på dag 1. Dosisniveauer er 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg og 5 mg. I den multiple stigende dosis (MAD) del administreres B-OT oralt en gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Administration sker efter en natlig faste på mindst 10 timer med 240 mL vand.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE'er)
Tidsramme: Fra informeret samtykke gennem dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
Vurdering af sikkerhed og tolerabilitet gennem indsamling af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE'er).
En TEAE er defineret ved dens timing: det er enhver bivirkning, der opstår, eller en eksisterende tilstand, der forværres i alvorlighed, efter starten af studielægemiddeladministrering, uanset dens intensitet.
Måleenhed: Antal deltagere.
|
Fra informeret samtykke gennem dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
|
Antal deltagere med alvorlige bivirkninger (SAEs)
Tidsramme: Fra informeret samtykke til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
Vurdering af sikkerhed og tolerabilitet gennem indsamling af alvorlige bivirkninger (SAE'er).
En SAE er defineret af dens alvorlige kliniske konsekvenser: det er enhver hændelse, der medfører død, er livstruende, kræver indlæggelse på hospital, medfører varigt funktionstab eller kræver medicinsk indgriben for at forhindre disse udfald.
Måleenhed: Antal deltagere.
|
Fra informeret samtykke til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
|
Antal deltagere med klinisk signifikante unormaliteter i sikkerhedslaboratorieundersøgelser
Tidsramme: Baseline (dag -1) og op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
Vurdering af antallet af deltagere, der oplever klinisk signifikante unormale ændringer sammenlignet med udgangspunktet i hæmatologi-, biokemi-, koagulations- og urinanalyseparametre.
Måleenhed: Antal deltagere.
|
Baseline (dag -1) og op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
|
Antal deltagere med klinisk signifikante unormaliteter i vitale tegn
Tidsramme: Baseline (dag -1) og op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (multipel stigende dosis)
|
Vurdering af antallet af deltagere med klinisk signifikante abnorme ændringer sammenlignet med udgangspunktet i målinger af vitale tegn, herunder systolisk og diastolisk blodtryk, pulsrate, respirationsrate og kropstemperatur.
Måleenhed: Antal deltagere.
|
Baseline (dag -1) og op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (multipel stigende dosis)
|
|
Antal deltagere med klinisk signifikante abnormiteter i 12-leds elektrokardiogram (EKG)
Tidsramme: Baseline (dag 1 før dosering) og op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
Evaluering af antallet af deltagere med klinisk signifikante unormale fund i 12-leds EKG-målinger, inklusive PR-interval, QRS-varighed, QT-interval og QTcF (Fridericia-korrektion) sammenlignet med baseline.
Måleenhed: Antal deltagere.
|
Baseline (dag 1 før dosering) og op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (flere stigende doser)
|
|
Antal deltagere med klinisk signifikante unormale fysiske undersøgelsesfund
Tidsramme: Baseline (screening) og op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (multipel stigende dosis)
|
Evaluering af antallet af deltagere med klinisk signifikante unormale fund påvist under fysiske kropsystemvurderinger sammenlignet med baseline.
Måleenhed: Antal deltagere. |
Baseline (screening) og op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (multipel stigende dosis)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Single Ascending Dose (SAD): Maksimal Plasmakoncentration (Cmax) af Oxythiamin
Tidsramme: Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
Maksimal målte plasmakoncentration (Cmax) af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) efter en enkelt oral dosisadministration.
Måleenhed: ng/mL.
|
Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
|
Enkelt stigende dosis (SAD): Areal under kurven (AUC0-t) for Oxythiamin
Tidsramme: Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
Arealet under plasma koncentration-tid kurven fra tid nul til den sidste målbare koncentration (AUC0-t) for den aktive metabolit Oxythiamin (OT) efter en enkelt oral dosis.
Måleenhed: h*ng/mL.
|
Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
|
Single Ascending Dose (SAD): Område Under Kurven Uendelig (AUC0-inf) for Oxythiamin
Tidsramme: Før dosis og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosis på dag 1
|
Areal under plasmakoncentrations-tids-kurven ekstrapoleret til uendelig (AUC0-inf) for den aktive metabolit Oxythiamin (OT) efter en enkelt oral dosis.
Måleenhed: h*ng/mL.
|
Før dosis og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosis på dag 1
|
|
Single Ascending Dose (SAD): Terminal Elimination Half-Life (t1/2) af Oxythiamin
Tidsramme: Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
Tilsyneladende terminal halveringstid (t1/2) for den aktive metabolit Oxythiamin (OT) efter en enkelt oral dosis.
Måleenhed: timer.
|
Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
|
Single Ascending Dose (SAD): Tilsyneladende krop clearance (CL/F) af oxythiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
Tilsyneladende total kropsklaring af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) fra plasma efter enkel oral administration.
Måleenhed: L/t.
|
Før dosering og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
|
Single Ascending Dose (SAD): Tilsyneladende distributionsvolumen (Vz/F) for Oxythiamin
Tidsramme: Før dosis og ved flere tidspunkter op til 168 timer efter dosis på dag 1
|
Tilsyneladende distributionsvolumen for den aktive metabolit Oxythiamin (OT) under terminalfasen efter en enkelt oral administration.
Måleenhed: L. |
Før dosis og ved flere tidspunkter op til 168 timer efter dosis på dag 1
|
|
Flere stigende doser (MAD) dag 1: Maksimal plasmakoncentration (Cmax) af oxythiamin
Tidsramme: Før dosis og på flere tidspunkter op til 12 timer efter dosis på dag 1
|
Maksimalt målte plasmakoncentration (Cmax) af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) efter første dosis af den multiple dosis-regime.
Måleenhed: ng/mL. |
Før dosis og på flere tidspunkter op til 12 timer efter dosis på dag 1
|
|
Flere stigende doser (MAD) dag 1: Areal under kurven (AUC0-tau) for Oxythiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter op til 12 timer efter dosering på dag 1
|
Arealet under plasmakoncentrations-tidskurven i doseringsintervallet (AUC0-tau) for den aktive metabolit Oxythiamin (OT) efter den første dosis.
Måleenhed: h*ng/mL.
|
Før dosering og på flere tidspunkter op til 12 timer efter dosering på dag 1
|
|
Flere Stigende Dosis (MAD) Dag 7: Steady State Maksimal Plasmakoncentration (Cmax,ss) af Oxythiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
Maksimal målte plasmakoncentration af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) i steady state efter flere daglige orale doser.
Måleenhed: ng/mL.
|
Før dosering og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
|
Flere stigende doser (MAD) dag 7: Steady State minimum plasmakoncentration (Cmin,ss) af oxythiamin
Tidsramme: Før dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosis på dag 7
|
Mindst målte plasmakoncentration af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) ved steady state efter gentagne daglige orale doser.
Måleenhed: ng/mL.
|
Før dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosis på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Gennemsnitlig Plasmakoncentration (Cav) af Oxythiamin
Tidsramme: Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
Gennemsnitlig plasmakoncentration af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) over en doseringsinterval ved steady state.
Måleenhed: ng/mL. |
Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
|
Flere Stigende Dosis (MAD) Dag 7: Steady State Areal Under Kurven (AUCtau) for Oxythiamin
Tidsramme: Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
Areal under plasma koncentration-tid kurven under doseringsintervallet i steady state (AUCtau) for den aktive metabolit Oxythiamin (OT).
Måleenhed: h*ng/mL.
|
Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Areal Under Kurven Uendelig (AUC0-inf) for Oxythiamin
Tidsramme: Før dosering på dag 7 og flere tidspunkte op til 168 timer efter sidste dosis
|
Areal under plasmakoncentrationstidskurven ekstrapoleret til uendelighed (AUC0-inf) på dag 7 for den aktive metabolit Oxythiamin (OT).
Måleenhed: h*ng/mL. |
Før dosering på dag 7 og flere tidspunkte op til 168 timer efter sidste dosis
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Terminal Eliminationshalveringstid (t1/2) for Oxythiamin
Tidsramme: Prædosis på dag 7 og flere tidspunkte op til 168 timer efter sidste dosis
|
Tilsyneladende terminal eliminationshalveringstid (t1/2) for det aktive metabolit Oxythiamin (OT) efter den sidste gentagne dosis.
Måleenhed: timer. |
Prædosis på dag 7 og flere tidspunkte op til 168 timer efter sidste dosis
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Tilsyneladende kroprensning ved steady state (CLss/F) for oxythiamin
Tidsramme: Pre-dose og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
Tilsyneladende total kropsclearance af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) fra plasma ved steady state.
Måleenhed: L/t.
|
Pre-dose og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Tilsyneladende Distributionsvolumen (Vss/F) af Oxythiamin
Tidsramme: Præ-dose og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
Tilsyneladende distributionsvolumen af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) ved steady state.
Måleenhed: L.
|
Præ-dose og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Fluctuation (Swing) af Oxythiamin
Tidsramme: For dosering og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
Graden af variation for den aktive metabolit Oxythiamin (OT) over et doseringsinterval ved steady state, beregnet som kvotienten af maksimum minus minimum koncentration over minimum koncentration.
Måleenhed: %.
|
For dosering og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
|
Multipl stigende dosis (MAD): Akkumuleringsforhold for maksimal koncentration (Ra Cmax) af Oxythiamin
Tidsramme: Dag 1 og Dag 7
|
Akkumuleringsforhold for den aktive metabolit Oxythiamin (OT) baseret på den maksimale plasmakoncentration, der sammenligner steady state-parametre med første dosis-parametre.
Måleenhed: Forhold.
|
Dag 1 og Dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD): Akkumuleringsforhold for Areal Under Kurven (Ra AUCtau) for Oxythiamin
Tidsramme: Dag 1 og Dag 7
|
Akkumuleringsforholdet for den aktive metabolit Oxythiamin (OT) baseret på arealet under kurven i doseringsintervallet, hvor steady state-parametre sammenlignes med første dosis-parametre.
Måleenhed: Forhold. |
Dag 1 og Dag 7
|
|
Enkelt stigende dosis (SAD): Tid til maksimal koncentration (Tmax) af oxythiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
Tid til at nå den maksimale plasmakoncentration (tmax) af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) efter en enkelt oral dosis.
Måleenhed: timer. |
Før dosering og på flere tidspunkter op til 168 timer efter dosering på dag 1
|
|
Flere stigende doser (MAD) dag 1: Tid til maksimal koncentration (Tmax) for oxythiamin
Tidsramme: Før dosering og på flere tidspunkter op til 12 timer efter dosering på dag 1
|
Tid til at nå maksimal plasmakoncentration (tmax) af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) efter den første dosis.
Måleenhed: timer. |
Før dosering og på flere tidspunkter op til 12 timer efter dosering på dag 1
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Steady State Tid til Maksimal Koncentration (Tmax,ss) af Oxythiamin
Tidsramme: Før dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosis på dag 7
|
Tid til at nå maksimal plasmakoncentration (tmax,ss) af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) i steady state.
Måleenhed: timer. |
Før dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosis på dag 7
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Trough Concentration (Ctrough) af Oxythiamin
Tidsramme: Vurderet før dosering på dag 2, 3, 4, 5, 6 og 7, dag 7 rapporteret.
|
Plasmakoncentrationen af den aktive metabolit Oxythiamin (OT) målt umiddelbart før den næste dosis for at vurdere steady state.
Måleenhed: ng/mL. |
Vurderet før dosering på dag 2, 3, 4, 5, 6 og 7, dag 7 rapporteret.
|
|
Multiple Ascending Dose (MAD) Dag 7: Peak-Trough Fluctuation (PTF) af Oxythiamin
Tidsramme: Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
Toppunkt-dalpunkt-svingningsprocent for den aktive metabolit Oxythiamin (OT) i steady state, beregnet over et komplet doseringsinterval som forskellen mellem maksimal- og minimumskoncentration divideret med gennemsnitskoncentrationen.
Måleenhed: %. |
Præ-dosis og på flere tidspunkter op til 24 timer efter dosering på dag 7
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Eksplorativ: Transketolaseaktivitet
Tidsramme: Præ-dose og flere tidspunkter op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (multipel stigende dosis)
|
Transketolase-aktivitet målt i erytrocytter (for Single Ascending Dose-delen) og hvide blodceller (for Multiple Ascending Dose-delen) for at evaluere lægemidlets farmakodynamik på dets målenzym.
Data rapporteret som ikke analyseret på grund af assay-præstationsproblemer.
Måleenhed: Ikke anvendelig (Data ikke analyseret).
|
Præ-dose og flere tidspunkter op til dag 8 (enkelt stigende dosis) eller dag 14 (multipel stigende dosis)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, Liu W, Kim S, Lee S, Perez-Neut M, Ding J, Czyz D, Hu R, Ye Z, He M, Zheng YG, Shuman HA, Dai L, Ren B, Roeder RG, Becker L, Zhao Y. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019 Oct;574(7779):575-580. doi: 10.1038/s41586-019-1678-1. Epub 2019 Oct 23.
- Xie Y, Jiao L, Sun Q. Dengue virus and lipid metabolism: unravelling the interplay for future therapeutic approaches. Emerg Microbes Infect. 2025 Dec;14(1):2477647. doi: 10.1080/22221751.2025.2477647. Epub 2025 Apr 9.
- Wellen KE, Hatzivassiliou G, Sachdeva UM, Bui TV, Cross JR, Thompson CB. ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation. Science. 2009 May 22;324(5930):1076-80. doi: 10.1126/science.1164097.
- Wanka C, Steinbach JP, Rieger J. Tp53-induced glycolysis and apoptosis regulator (TIGAR) protects glioma cells from starvation-induced cell death by up-regulating respiration and improving cellular redox homeostasis. J Biol Chem. 2012 Sep 28;287(40):33436-46. doi: 10.1074/jbc.M112.384578. Epub 2012 Aug 10.
- Wang J, Peng M, Oyang L, Shen M, Li S, Jiang X, Ren Z, Peng Q, Xu X, Tan S, Xia L, Yang W, Li H, Wu N, Tang Y, Lin J, Liao Q, Han Y, Zhou Y. Mechanism and application of lactylation in cancers. Cell Biosci. 2025 Jun 4;15(1):76. doi: 10.1186/s13578-025-01415-9.
- Tylicki A, Lotowski Z, Siemieniuk M, Ratkiewicz A. Thiamine and selected thiamine antivitamins - biological activity and methods of synthesis. Biosci Rep. 2018 Jan 10;38(1):BSR20171148. doi: 10.1042/BSR20171148. Print 2018 Feb 28.
- Tylicki A, Lempicka A, Romaniuk-Demonchaux K, Czerniecki J, Dobrzyn P, Strumilo S. Effect of oxythiamin on growth rate, survival ability and pyruvate decarboxylase activity in Saccharomyces cerevisiae. J Basic Microbiol. 2003;43(6):522-9. doi: 10.1002/jobm.200310290.
- Tanawattanasuntorn T, Phungsom A, Muta K, Lokakaew J, Chotiwan N, Ketsawatsomkron P. Distinct roles of glycocalyx components in regulating endothelial functions in a perfused three-dimensional human endothelium-on-a-chip. Am J Physiol Cell Physiol. 2026 Jan 1;330(1):C129-C141. doi: 10.1152/ajpcell.00191.2025. Epub 2025 Nov 24.
- Siemieniuk M, Sosnowska K, Czerniecki J, Czyzewska U, Winnicka K, Tylicki A. Oxythiamine improves antifungal activity of ketoconazole evaluated in canine Malassezia pachydermatis strains. Vet Dermatol. 2018 Dec;29(6):476-e160. doi: 10.1111/vde.12688. Epub 2018 Sep 24.
- Siemieniuk M, Czyzewska U, Strumilo S, Tylicki A. Thiamine antivitamins--an opportunity of therapy of fungal infections caused by Malassezia pachydermatis and Candida albicans. Mycoses. 2016 Feb;59(2):108-16. doi: 10.1111/myc.12441. Epub 2015 Dec 22.
- Potzl J, Roser D, Bankel L, Homberg N, Geishauser A, Brenner CD, Weigand M, Rocken M, Mocikat R. Reversal of tumor acidosis by systemic buffering reactivates NK cells to express IFN-gamma and induces NK cell-dependent lymphoma control without other immunotherapies. Int J Cancer. 2017 May 1;140(9):2125-2133. doi: 10.1002/ijc.30646. Epub 2017 Feb 22.
- Pang Y, Zhou Y, Wang Y, Fang L, Xiao S. Lactate-lactylation-HSPA6 axis promotes PRRSV replication by impairing IFN-beta production. J Virol. 2024 Jan 23;98(1):e0167023. doi: 10.1128/jvi.01670-23. Epub 2023 Dec 13.
- MORGAN HR. Factors related to the growth of psittacosis virus (strain 6BC). IV. Certain amino acids, vitamins, and other substances. J Exp Med. 1954 May 1;99(5):451-60. doi: 10.1084/jem.99.5.451.
- Luplertlop N, Misse D, Bray D, Deleuze V, Gonzalez JP, Leardkamolkarn V, Yssel H, Veas F. Dengue-virus-infected dendritic cells trigger vascular leakage through metalloproteinase overproduction. EMBO Rep. 2006 Nov;7(11):1176-81. doi: 10.1038/sj.embor.7400814. Epub 2006 Oct 6.
- Kuo Y-P, Dai S-S, Lin E-J, Jane W-N, Tsai W-H, Tsai W-T, Imana ZN, Tung W-J, Su Y-S, Tien C-F, Yu C-Y, Chen C-H, Yu G-Y. Pathogenic dengue virus TW2015 strain infection triggers anaerobic glycolysis and enhances mortality in diabetic mice. J Virol. 2025 Dec 23;99(12):e0117725. doi: 10.1128/jvi.01177-25. Epub 2025 Nov 10.
- Ranjan Kumar R, Jain R, Akhtar S, Parveen N, Ghosh A, Sharma V, Singh S. Characterization of thiamine pyrophosphokinase of vitamin B1 biosynthetic pathway as a drug target of Leishmania donovani. J Biomol Struct Dyn. 2024 Jul;42(11):5669-5685. doi: 10.1080/07391102.2023.2227718. Epub 2023 Jun 23.
- Knopf P, Stowbur D, Hoffmann SHL, Hermann N, Maurer A, Bucher V, Poxleitner M, Tako B, Sonanini D, Krishnamachary B, Sinharay S, Fehrenbacher B, Gonzalez-Menendez I, Reckmann F, Bomze D, Flatz L, Kramer D, Schaller M, Forchhammer S, Bhujwalla ZM, Quintanilla-Martinez L, Schulze-Osthoff K, Pagel MD, Fransen MF, Rocken M, Martins AF, Pichler BJ, Ghoreschi K, Kneilling M. Acidosis-mediated increase in IFN-gamma-induced PD-L1 expression on cancer cells as an immune escape mechanism in solid tumors. Mol Cancer. 2023 Dec 15;22(1):207. doi: 10.1186/s12943-023-01900-0.
- Kamenisch Y, Baban TSA, Schuller W, von Thaler AK, Sinnberg T, Metzler G, Bauer J, Schittek B, Garbe C, Rocken M, Berneburg M. UVA-Irradiation Induces Melanoma Invasion via the Enhanced Warburg Effect. J Invest Dermatol. 2016 Sep;136(9):1866-1875. doi: 10.1016/j.jid.2016.02.815. Epub 2016 May 13.
- JONES JH, FOSTER C, HENLE W. Effect of oxythiamine on infection of mice with the Lansing strain of poliomyelitis virus. Proc Soc Exp Biol Med. 1948 Dec;69(3):454-8. doi: 10.3181/00379727-69-16754. No abstract available.
- Heaton NS, Perera R, Berger KL, Khadka S, Lacount DJ, Kuhn RJ, Randall G. Dengue virus nonstructural protein 3 redistributes fatty acid synthase to sites of viral replication and increases cellular fatty acid synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 5;107(40):17345-50. doi: 10.1073/pnas.1010811107. Epub 2010 Sep 20.
- Fontaine KA, Sanchez EL, Camarda R, Lagunoff M. Dengue virus induces and requires glycolysis for optimal replication. J Virol. 2015 Feb;89(4):2358-66. doi: 10.1128/JVI.02309-14. Epub 2014 Dec 10.
- Dietl K, Renner K, Dettmer K, Timischl B, Eberhart K, Dorn C, Hellerbrand C, Kastenberger M, Kunz-Schughart LA, Oefner PJ, Andreesen R, Gottfried E, Kreutz MP. Lactic acid and acidification inhibit TNF secretion and glycolysis of human monocytes. J Immunol. 2010 Feb 1;184(3):1200-9. doi: 10.4049/jimmunol.0902584. Epub 2009 Dec 21.
- Chen AN, Luo Y, Yang YH, Fu JT, Geng XM, Shi JP, Yang J. Lactylation, a Novel Metabolic Reprogramming Code: Current Status and Prospects. Front Immunol. 2021 Jun 10;12:688910. doi: 10.3389/fimmu.2021.688910. eCollection 2021.
- Cai L, Sutter BM, Li B, Tu BP. Acetyl-CoA induces cell growth and proliferation by promoting the acetylation of histones at growth genes. Mol Cell. 2011 May 20;42(4):426-37. doi: 10.1016/j.molcel.2011.05.004.
- Brand A, Singer K, Koehl GE, Kolitzus M, Schoenhammer G, Thiel A, Matos C, Bruss C, Klobuch S, Peter K, Kastenberger M, Bogdan C, Schleicher U, Mackensen A, Ullrich E, Fichtner-Feigl S, Kesselring R, Mack M, Ritter U, Schmid M, Blank C, Dettmer K, Oefner PJ, Hoffmann P, Walenta S, Geissler EK, Pouyssegur J, Villunger A, Steven A, Seliger B, Schreml S, Haferkamp S, Kohl E, Karrer S, Berneburg M, Herr W, Mueller-Klieser W, Renner K, Kreutz M. LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells. Cell Metab. 2016 Nov 8;24(5):657-671. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.011. Epub 2016 Sep 15.
- Baumann F, Leukel P, Doerfelt A, Beier CP, Dettmer K, Oefner PJ, Kastenberger M, Kreutz M, Nickl-Jockschat T, Bogdahn U, Bosserhoff AK, Hau P. Lactate promotes glioma migration by TGF-beta2-dependent regulation of matrix metalloproteinase-2. Neuro Oncol. 2009 Aug;11(4):368-80. doi: 10.1215/15228517-2008-106. Epub 2008 Nov 25.
- BADER JP, MORGAN HR. A comparison of cytopathology caused by myxoviruses. I. The relation of the infectious process to cytopathology. J Immunol. 1961 Jul;87:80-9. No abstract available.
- Allen CNS, Arjona SP, Santerre M, Sawaya BE. Hallmarks of Metabolic Reprogramming and Their Role in Viral Pathogenesis. Viruses. 2022 Mar 14;14(3):602. doi: 10.3390/v14030602.
- Hartmannsberger D, Mack B, Eggert C, Denzel S, Stepp H, Betz CS, Gires O. Transketolase-like protein 1 confers resistance to serum withdrawal in vitro. Cancer Lett. 2011 Jan 1;300(1):20-9. doi: 10.1016/j.canlet.2010.08.017. Epub 2010 Sep 29.
- Hao S, Meng Q, Sun H, Li Y, Li Y, Gu L, Liu B, Zhang Y, Zhou H, Xu Z, Wang Y. The role of transketolase in human cancer progression and therapy. Biomed Pharmacother. 2022 Oct;154:113607. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113607. Epub 2022 Aug 26.
- Pinson A, Xing L, Namba T, Kalebic N, Peters J, Oegema CE, Traikov S, Reppe K, Riesenberg S, Maricic T, Derihaci R, Wimberger P, Paabo S, Huttner WB. Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals. Science. 2022 Sep 9;377(6611):eabl6422. doi: 10.1126/science.abl6422. Epub 2022 Sep 9.
- Yang CM, Liu YZ, Liao JW, Hu ML. The in vitro and in vivo anti-metastatic efficacy of oxythiamine and the possible mechanisms of action. Clin Exp Metastasis. 2010 May;27(5):341-9. doi: 10.1007/s10585-010-9331-2. Epub 2010 May 7.
- Wang D, Rong H, Ma K, Peng J. Lactylation in tumor: mechanisms and therapeutic potentials. Front Immunol. 2025 Jun 16;16:1609596. doi: 10.3389/fimmu.2025.1609596. eCollection 2025.
- Tyl MD, Merengwa VU, Cristea IM. Infection-induced lysine lactylation enables herpesvirus immune evasion. Sci Adv. 2025 Jan 10;11(2):eads6215. doi: 10.1126/sciadv.ads6215. Epub 2025 Jan 8.
- Li Y, Yao CF, Xu FJ, Qu YY, Li JT, Lin Y, Cao ZL, Lin PC, Xu W, Zhao SM, Zhao JY. APC/CCDH1 synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycle progression. Nat Commun. 2019 Jun 7;10(1):2502. doi: 10.1038/s41467-019-10375-x.
- Kim HJ, Li Y, Zimmermann M, Lee Y, Lim HW, Leong Tan AS, Choi I, Ko Y, Lee S, Seo JJ, Seo M, Jeon HK, Cechetto J, Hoong Yam JK, Yang L, Sauer U, Jang S, Pethe K. Pharmacological perturbation of thiamine metabolism sensitizes Pseudomonas aeruginosa to multiple antibacterial agents. Cell Chem Biol. 2022 Aug 18;29(8):1317-1324.e5. doi: 10.1016/j.chembiol.2022.07.001. Epub 2022 Jul 27.
- Diaz-Moralli S, Aguilar E, Marin S, Coy JF, Dewerchin M, Antoniewicz MR, Meca-Cortes O, Notebaert L, Ghesquiere B, Eelen G, Thomson TM, Carmeliet P, Cascante M. A key role for transketolase-like 1 in tumor metabolic reprogramming. Oncotarget. 2016 Aug 9;7(32):51875-51897. doi: 10.18632/oncotarget.10429.
- Czerniecka M, Wiecko A, Tylicki A. Mechanism of the synergistic action of oxythiamine and ketoconazole against the yeast Malassezia pachydermatis. FEMS Yeast Res. 2026 Jan 5;26:foaf059. doi: 10.1093/femsyr/foaf059.
- Chen J, Huang Z, Chen Y, Tian H, Chai P, Shen Y, Yao Y, Xu S, Ge S, Jia R. Lactate and lactylation in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Feb 12;10(1):38. doi: 10.1038/s41392-024-02082-x.
- Chan XW, Wrenger C, Stahl K, Bergmann B, Winterberg M, Muller IB, Saliba KJ. Chemical and genetic validation of thiamine utilization as an antimalarial drug target. Nat Commun. 2013;4:2060. doi: 10.1038/ncomms3060.
- Boros LG, Puigjaner J, Cascante M, Lee WN, Brandes JL, Bassilian S, Yusuf FI, Williams RD, Muscarella P, Melvin WS, Schirmer WJ. Oxythiamine and dehydroepiandrosterone inhibit the nonoxidative synthesis of ribose and tumor cell proliferation. Cancer Res. 1997 Oct 1;57(19):4242-8.
- Bojkova D, Costa R, Reus P, Bechtel M, Jaboreck MC, Olmer R, Martin U, Ciesek S, Michaelis M, Cinatl J Jr. Targeting the Pentose Phosphate Pathway for SARS-CoV-2 Therapy. Metabolites. 2021 Oct 13;11(10):699. doi: 10.3390/metabo11100699.
- Beielstein AC, Izquierdo E, Blakemore S, Nickel N, Michalik M, Chawan S, Brinker R, Bartel HH, Vorholt D, Albert L, Nolte JL, Linke R, Costa Picossi CR, Saiz J, Picard F, Florin A, Meinel J, Buttner R, Diefenhardt P, Brahler S, Villasenor A, Winkels H, Hallek M, Kruger M, Barbas C, Pallasch CP. Macrophages are activated toward phagocytic lymphoma cell clearance by pentose phosphate pathway inhibition. Cell Rep Med. 2024 Dec 17;5(12):101830. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101830. Epub 2024 Nov 26.
- Zhu Y, Qiu Y, Zhang X. TKTL1 participated in malignant progression of cervical cancer cells via regulating AKT signal mediated PFKFB3 and thus regulating glycolysis. Cancer Cell Int. 2021 Dec 18;21(1):678. doi: 10.1186/s12935-021-02383-z.
- Liu MJ, Zhao Y, Li QT, Lei XY, He KY, Guo JR, Yang JY, Yan ZH, Wu DH, Zhang L, Jian YP, Xu ZX. HMGA1 promotes the progression of esophageal squamous cell carcinoma by elevating TKT-mediated upregulation of pentose phosphate pathway. Cell Death Dis. 2024 Jul 30;15(7):541. doi: 10.1038/s41419-024-06933-x.
- Jayachandran A, Lo PH, Chueh AC, Prithviraj P, Molania R, Davalos-Salas M, Anaka M, Walkiewicz M, Cebon J, Behren A. Transketolase-like 1 ectopic expression is associated with DNA hypomethylation and induces the Warburg effect in melanoma cells. BMC Cancer. 2016 Feb 22;16:134. doi: 10.1186/s12885-016-2185-5.
- Kramer CS, Zhang J, Baum RP. Extraordinary therapeutic effect of PSMA radioligand therapy in treatment-refractory progressive metastatic prostate cancer with the transketolase inhibitor benfo-oxythiamine as a radiosensitizer-A case report. Front Med (Lausanne). 2024 Oct 9;11:1462234. doi: 10.3389/fmed.2024.1462234. eCollection 2024.
- Mao YZ, Zhang JJ, You MQ, Wang H, Lin Y, Fang Y, Zhang HL, Qu YY, Zhou Q, Wang M, Li G, Guo ZF, Xu M, Liu J, Lin PC, Yuan YY, Kang Y, Zhao SM, Xu W. CDH1 Orchestrates Anabolic Events to Promote Cell Cycle Initiation. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec;12(47):e07584. doi: 10.1002/advs.202507584. Epub 2025 Sep 29.
- Xu IM, Lai RK, Lin SH, Tse AP, Chiu DK, Koh HY, Law CT, Wong CM, Cai Z, Wong CC, Ng IO. Transketolase counteracts oxidative stress to drive cancer development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Feb 9;113(6):E725-34. doi: 10.1073/pnas.1508779113. Epub 2016 Jan 25.
- Mitschke L, Parthier C, Schroder-Tittmann K, Coy J, Ludtke S, Tittmann K. The crystal structure of human transketolase and new insights into its mode of action. J Biol Chem. 2010 Oct 8;285(41):31559-70. doi: 10.1074/jbc.M110.149955. Epub 2010 Jul 28.
- Wang Q, Tang A, Zhuang Q, Xu H, Xu S, Zhang J, Wang Y, Li L, Chu S, Wang Y, Bai J, Li M, Zhang R. TKT drives renal cell carcinoma progression through metabolic reprogramming and synergistic interaction with PKM2. Cell Death Discov. 2025 Nov 18;11(1):537. doi: 10.1038/s41420-025-02837-7.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
1. marts 2022
Primær færdiggørelse (Faktiske)
21. november 2022
Studieafslutning (Faktiske)
21. november 2022
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
18. februar 2026
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
26. februar 2026
Først opslået (Faktiske)
5. marts 2026
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
20. april 2026
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
27. marts 2026
Sidst verificeret
1. marts 2026
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
- SARS-CoV-2
- Sunde frivillige
- Sikkerhed
- Farmakokinetik
- COVID-19
- Fase I
- Onkologi
- Faste tumorer
- Prodrug
- Enkelt stigende dosis (SAD)
- Multiple Ascending Dose (MAD)
- Først i mennesket (FIH)
- Kræftstofskifte
- Benfo-oxythiamin (B-OT)
- Oxythiamin
- Transketolasehæmmer
- Thiaminantagonist
- Metabolsk inhibitor
- Metaboliske mål
- TKTL1
- Transketolase
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neurologiske manifestationer
- Sygdomme i nervesystemet
- Luftvejsinfektioner
- Infektioner
- RNA-virusinfektioner
- Virussygdomme
- Luftvejssygdomme
- Neuroadfærdsmæssige manifestationer
- Lungesygdomme
- Lungebetændelse, viral
- Lungebetændelse
- Coronavirus infektioner
- Coronaviridae infektioner
- Nidovirales infektioner
- Hukommelsesforstyrrelser
- Patologiske tilstande, tegn og symptomer
- Tegn og symptomer
- COVID-19
- Neoplasmer
- Korsakoff syndrom
Andre undersøgelses-id-numre
- BV-01-101
- 2021-005616-60 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
INGEN
IPD-planbeskrivelse
Data for den enkelte deltager vil ikke deles.
Alle optegnelser, der identificerer forsøgspersonen, vil blive holdt fortrolige og vil ikke blive offentliggjort.
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .